木丹颗粒联合ARB类药物对2型糖尿病肾病患者肾脏血流动力学及肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响

陈 诚，沙雯君，朱近悦，张翠平，雷 涛

(上海市普陀区中心医院，上海 200062)

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病的常见并发症，发病率为20%～40%。DN患者罹患心血管疾病和其他严重疾病的风险显著增加，从而导致患者频繁住院，增加医疗费用支出。有研究认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活以及伴随的肾脏血流动力学异常在DN的发病中起着至关重要的作用，来自RAAS的持续刺激不但可以引起肾小球毛细血管压力的增加，而且还可以增强氧化应激，刺激炎症通路，并产生纤维化级联反应，早期病理检查就可出现肾小球肥大[1]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物是继血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)后又一类通过竞争性抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素受体1(AT1)结合，从而阻断RAAS，改善DN肾损伤的一种重要药物，其效果持久，不良反应少，有利于提高患者的治疗依从性，但是部分DN患者的肾损伤依然不能得到很好的控制，有很大一部分还会发展为肾衰竭[2]，所以仍然需要探索更加有效的治疗方法。中药木丹颗粒具有益气养阴、活血通络的作用，可以改善DN患者肾功能，显著减少尿白蛋白[3]。故笔者观察了木丹颗粒与ARB类药物联合应用对2型糖尿病肾病患者肾功能、肾脏血流动力学及RAAS的影响，旨在寻找更有效的治疗方法。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2016年1—12月我院收治的86例2型糖尿病肾病患者为研究对象，年龄44～73岁， 2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相关标准：即空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L。DN Ⅲ期根据Mogensen分期诊断标准确定，尿蛋白排泄率(UAER)持续20～200 μg/min(或30～300 mg/24 h)。研究方案经我院伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。排除伴有严重心、脑、肝、呼吸系统等疾病者；合并严重高血压者；1个月内使用过ACEI或ARB类降压药物的高血压患者；恶性肿瘤者；孕妇或哺乳期妇女；1型糖尿病者；严重的应激性疾病者；糖尿病以外的疾病造成的肾损害者。将患者随机平均分为对照组和试验组，每组43例。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组治疗前一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2治疗方法 2组均给予常规基础治疗，包括控制饮食(低盐低脂低蛋白)，纠正水电解质及酸碱紊乱，控制血脂、血压、血糖等；其中血糖控制采用盐酸二甲双胍，控制目标按照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]相关标准：FPG<6.11 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%，若血糖控制不佳则给予皮下注射胰岛素。对照组在常规治疗基础上给予缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)口服， 80 mg/次，1次/d；试验组在对照组治疗基础上给予木丹颗粒(辽宁奥达制药有限公司，国药准字Z20080033)口服，1袋/次，3次/d。2组疗程均为12周。

1.3观察指标

1.3.1血糖和肾功能指标 检测2组患者治疗前后血糖指标：包括FPG、HbA1c；肾功能指标：包括UAER、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(UAlb)。

1.3.2肾血流动力学 由操作熟练的专人使用彩色多普勒超声诊断仪，分别于治疗前及治疗12周后进行检测，探头频率3.5 MHz。患者取仰卧位，测量双肾主动脉(MRA)和叶间动脉(IRA)的收缩期最大血流速度(Vsmax)、舒张期最低血流速度(Vdmin)、阻力指数(RI)和搏动指数(PI)。

1.3.3RAAS指标 治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，以3 000 r/min离心10 min取上清液，采用ELISA法检测血浆肾素(PRA)活性、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)水平，严格按照试剂盒说明操作。

2 结 果

2.12组治疗前后血糖和肾功能相关指标比较 2组治疗后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN和UAlb水平均明显降低(P均<0.05)，且试验组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.22组治疗前后肾血管超声多普勒检查结果比较 2组治疗后双肾MRA和IRA的Vsmax和Vdmin增加(P均<0.05)，RI和PI降低(P均<0.05)，且试验组治疗后各指标改善情况优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后血糖和肾功能相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后肾血管超声多普勒检查结果比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后RAAS指标含量比较 2组治疗后PRA、AngⅡ、ALD水平均降低(P均<0.05)，且试验组治疗后各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后RAAS指标含量比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

随着我国居民生活方式以及饮食结构的变化，2型糖尿病的患病率呈现逐年增高的趋势，作为其并发症之一的DN发病率亦出现高发现象，DN目前被认为是引起终末期肾病以及死亡的最主要原因之一。由于机体长期存在的糖代谢异常，激活炎性反应及氧化应激反应，引起肾脏血管内皮细胞损伤，舒张血管活性因子如一氧化氮(NO)合成减少，缩血管活性因子如内皮素-1(ET-1)释放增多，导致血管收缩痉挛，肾动脉及其分支阻力增大，血流速度及血流量降低，引起肾组织缺氧缺血，加重肾损害[5]。另一方面，高血糖引起的循环血液黏稠度增大，亦能够引起肾脏血流动力学异常，从而加重肾脏损害[6]。此外，机体中RAAS活性增高亦参与了DN的发生、发展，也是此类患者肾损害的关键环节之一。PRA、AngⅡ、ALD是RAAS系统合成释放的重要神经内分泌激素，此类激素在调节肾血管张力、血流动力学、细胞外基质合成中具有重要作用。由于DN患者存在肾脏缺血，交感神经兴奋，引起PRA增高，AngⅡ、ALD合成显著增加，一方面通过血流动力学效应(引起肾血管收缩)增加肾小球毛细血管压力，从而加重肾小球负担；另一方面还能够诱导成纤维细胞增殖以及细胞外基质(ECM)增加，引起肾组织纤维化，加重肾脏损伤。

鉴于DN的发病机制和相关因素，目前临床多采用循证医学的观点给予针对性治疗。缬沙坦是一种常见的ARB类药，该药能够通过竞争性抑制AngⅡ与AT1结合，改善人和动物的肾小球血流动力学效应和肾小球结构，减轻肾小球硬化，降低血压和减少血管内ECM的积累[7]。缬沙坦还可以降低DN患者的尿蛋白，而且其对于肾脏的保护作用不依赖于对血压的降低[8]。但由于DN发病机制复杂，单独使用ARB类药物治疗不能完全阻止肾损害的进一步发展，反而会带来高钾血症、体位性低血压等不良反应。为提高疗效，近些年中西医结合治疗DN逐渐受到临床医生的重视。

中医学认为糖尿病肾病中医辨证分型多为气虚血瘀证，此类患者机体阴虚气虚，引起全身脉络血运不畅，致肾失封藏，精微外泄而发本病。故治宜活血通络、益气养阴。木丹颗粒由黄芪、延胡索、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤等中药组方，其中黄芪具有益气、祛瘀、通络之功效，可调节血糖血脂，改善微循环，降低血液黏稠度，从而增加肾血流量，降低尿蛋白，减缓DN的进一步发展，且黄芪含有的活性成分黄芪多糖可以改善全身动脉血管(肾动脉、主动脉等)的动脉弹性和血管顺应性，降低RAAS相关指标，改善机体的抗氧化能力及肾血流动力学[9]。黄芪中的黄芪甲苷单体可以降低血糖，减少24 h尿微量白蛋白，增加足细胞黏附分子表达，对足细胞黏附功能产生有益作用[10]。丹参能够减轻局部瘀血，扩张外周血管，改善血液循环，抑制血小板聚集及纤维的过度增生，抗血栓形成，提高纤溶酶活性，促进纤维蛋白裂解，改善血流变特性，从而改善微循环，增加肾脏血流量[11-12]；还可以降低早期DN炎性因子的产生，改善血管内皮功能[13]，甚至对于慢性肾衰患者的肾血流动力学指标都有一定程度的改善作用[14]。三七的主要活性成分三七总皂苷有抗氧化、抑制糖基化终产物产生过多的作用，还可以下调肾组织中血管内皮细胞生长因子的表达，减缓肾脏病变的发展[15]。

本研究结果显示，2组治疗后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN、UAlb及肾血管血流动力学和RAAS指标均显著改善，且试验组的改善情况优于对照组，提示缬沙坦联合木丹颗粒治疗DN能够更有效改善患者的肾功能，两者之间可发挥协同效应，通过改善肾脏血流动力学和阻断RAAS来实现疗效最大化。

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