多发性骨髓瘤患者硼替佐米联合化疗中热休克蛋白27的表达与价值

李 镜，杨恩芹 ，刘 琼，张小梅，郭 军，张 健

（山东省日照市人民医院血液内科，山东 日照 276826）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一类恶性浆细胞肿瘤，主要临床特征为骨髓瘤细胞过度合成和分泌单克隆免疫球蛋白，并抑制正常免疫球蛋白的分泌合成，对机体组织器官造成一定损伤，主要表现为贫血、骨质疏松以及肾损伤等[1]。我国流行病学调查资料显示，MM发病率约为1/10万[2]，且呈逐年上升的趋势，其死亡例数占所有恶性肿瘤死亡的2%[3]，对家庭和社会均会带来一定负担。目前，临床治疗MM的主要方式仍是化学治疗（简称化疗），但有缓解率低、预后差等缺点。硼替佐米为新型靶向药物，国内外研究发现其治疗MM有一定的安全性和有效性。热休克蛋白是在细胞受到刺激后所分泌的一类保守性蛋白，热休克蛋白27（HSP27）在肿瘤的发生、进展中处于过度表达状态[4]，且与前列腺癌、胃癌等恶性肿瘤治疗和预后存在一定关联性[5]。已有动物实验发现，HSP27在MM中处于异常表达[6]。本研究中探讨了HSP27在MM患者硼替佐米为主的联合化疗中的表达及临床价值，为联合化疗的疗效评价提供一定的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《血液病诊断与疗效标准》[7]中MM的诊断标准；无严重的心、肝、肾和脑功能损害；预计生存期大于6个月；本研究已经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

排除标准：未按规定疗程服药，无法判断疗效；妊娠或哺乳期妇女；MM已进展为浆细胞白血病。

病例选择与分组：选取我院2016年2月至2017年2月MM患者50例，疾病分期按照国际分期系统（ISS）进行分期[8]。按照随机数字表法分为观察组和对照组，各25例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝25）

1.2 治疗方法

对照组采用长春新碱+多柔比星+地塞米松（VAD）化疗：静脉滴注长春新碱 0.5 mg/d，第 1～4 天；静脉滴注阿霉素 10 mg/d，第 1～4天；口服地塞米松40 mg/d，第 1～4天。观察组采用注射用硼替佐米（商品名万珂，西安杨森制药有限公司，国药准字J20050042，规格为每支 3.5 mg）联合 VAD 化疗：在VAD化疗基础上，第1，4，8，11天快速静脉注射硼替佐米1.3 mg/m2。以28 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标及疗效判定标准

于清晨抽取患者空腹外周静脉血4～5 mL，并置无菌抗凝血管中，分离血浆，-80℃保存。根据酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒测定搜集样本的HSP27表达水平。

疗效判定标准[8]：完全缓解（CR），尿、血免疫固定电泳结果呈阴性；无浆细胞瘤表现，骨髓内浆细胞比例低于5%。非常好的部分缓解（VGPR），尿、血电泳结果呈阴性，但免疫固定电泳结果为阳性，血清M蛋白量下降大于90%以及尿M蛋白水平小于0.1 g/24 h。部分缓解（PR），血清M蛋白量下降大于50%以及尿M蛋白水平小于 0.2 g/24 h。病情稳定（SD），未达到 CR，VGPR，PR标准。病情进展（PD），血清或尿M蛋白量增加量大于25%，或骨髓浆细胞数量显著上升。总有效＝CR+VGPR+PR。

1.4 统计学处理

使用SPSS20.0统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（s）表示，行 t检验；计数资料以百分率表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝25]

表3 两组患者 HSP27水平比较（X ±s，pg/mL，n＝25）

3 讨论

MM易发于老年，且男性患者多于女性[9]。我国MM发病率低于西方国家，但流行病学资料结果显示呈逐年上升趋势。MM难以治愈，目前临床对其主要治疗方式仍为化疗，包括VAD，MPT，M2等方案。传统化疗方式虽然能取得一定疗效，但也存在着缓解率较低、预后差、易复发等缺点。

硼替佐米为蛋白酶抑制剂，主要由人工合成，可多途径抑制肿瘤，其中最主要的为NF-κB途径。NF-κB通过与IκB结合发挥其作用，并在肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁徙等方面扮演着重要角色。研究发现，NF-κB在MM患者骨髓细胞中处于异常表达状态，硼替佐米则可通过抑制糜蛋白酶的活性，进而促进IκB的降解，导致NF-κB与 IκB难以结合，从而抑制 NF-κB发挥作用[10]。硼替佐米还可通过抑制NF-κB活性间接促进细胞介素6的活性，以此来达到抗肿瘤的效果。硼替佐米的抗肿瘤作用还包括以下几个途径：通过内质网凋亡途径诱导肿瘤细胞的凋亡[11]；通过JNK途径，激活Caspase家族以及促凋亡蛋白Bax的表达，进而促进肿瘤细胞的凋亡并抑制其增殖来发挥抗肿瘤的作用[12]；抑制肿瘤细胞迁徙，对血管增生也有一定抑制作用[13]。目前临床已有大量研究探讨硼替佐米联合化疗对MM的治疗疗效。李娟等[14]的研究发现，硼替佐米联合地塞米松化疗治疗 MM的总有效率达79.2%。王芳侠等[15]通过硼替佐米联合VAD化疗方式的总有效率达92.3%。钟玉萍等[16]以硼替佐米为主的联合化疗方式的研究也得到类似结论。

硼替佐米为主的化疗方式初次使用均可得到较好的疗效，但长期疗效并不理想，且有一定耐药性。目前，硼替佐米的耐药性机制尚不清楚，有学者提出了几种学说，其中包括HSP27学说。HSP27是一类由3个外显子组成的单拷贝基因，相对分子质量为2.2×103。当机体遭受外界刺激后可起到一定保护作用[17]。HSP27除了有保护机体作用外，还对细胞凋亡、增殖、迁徙等具有一定的调控作用[18]，而这些功能与肿瘤细胞的增殖、迁徙之间又存在着密切联系。已有研究报道，HSP27在乳腺癌、白血病等恶性肿瘤中处于过度表达状态。因此，HSP27表达水平可作为临床评价MM的指标。

本研究结果显示，硼替佐米为主的化疗方式总有效率明显更高（P＜0.05），随着化疗的进行，两组患者HSP27表达水平均有一定程度下降，并在第3个疗程时趋于稳定状态，且相较于治疗前差异有统计学意义。王清等[19]的研究从骨髓单个核细胞的HSP27表达水平探讨了硼替佐米联合化疗的疗效，发现骨髓单个核细胞的HSP27表达水平与MM疾病的治疗、进展之间存在一定联系，与本研究的结果一致。

综上所述，以硼替佐米为主的化疗治疗MM临床疗效更好，而HSP27的表达水平在MM治疗及进展上具有一定的监测意义。

参考文献：

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