抗肿瘤药物的进展

马韬 张俊

恶性肿瘤高居上海居民疾病死亡原因第2位，仅次于心脑血管疾病，已成为最主要的公共卫生问题之一。其传统治疗手段包括肉眼移除（手术）、结构毁损（放疗、射频等）、功能抑制（药物治疗）等。历经20世纪后半叶至今近50年的发展，各种新型肿瘤治疗手段和药物不断涌现。本文简单介绍抗肿瘤药物研发方面的进展。

化疗药物的“老药新用”

化疗药物因疗效个体间差异大，且常发生血液学毒性、恶心呕吐、脱发等不良反应，重者甚至可能危及生命，而令人谈之色变。该领域的进展主要集中在改良模式、改良剂型，以达到增效减毒的目的。

“节拍化疗”是改良化疗给药模式方面的代表。这是一种小剂量、高频次的抗肿瘤药物持续给药模式，适合节拍化疗的多为口服药物，推荐剂量仅为最大耐受剂量的1/10～1/3，因此治疗相关毒副作用的发生率和严重程度也大大降低。其抗肿瘤机制并非直接针对肿瘤细胞，而是通过抑制血管内皮细胞增殖和迁移，抗血管生成发挥作用。此外，有研究发现节拍化疗还能抑制肿瘤微环境中调节性T细胞活化，重新激活抗肿瘤免疫应答效应。因此，“节拍化疗”被认为可能从多种机制上发挥抗癌效应。瑞金医院肿瘤科正在开展“节拍化疗”作为进展期结直肠肿瘤维持治疗策略的临床研究，有望提供更为扎实的研究数据。

此外，为减轻副作用，不少化疗药物在制剂工艺上也花了不少心思。如采用纳米技术研发的白蛋白结合型紫杉醇、纳米脂质体伊立替康等，药物更易“集中”作用于癌细胞，对正常组织的损伤显著减少，耐受性大大提高。

“餓死肿瘤”的抗血管生成药物

实体肿瘤的发生发展、远处转移都离不开其微环境中的血管为其输送营养物质。抑制新生血管生成，相当于切断了肿瘤的“粮草供应”，改变肿瘤生长微环境，“饿死”肿瘤细胞。有时候，在化疗基础上添加抗血管生成药物，还可“锦上添花”，进一步提高疗效。但抗血管生成药物因其作用机制，可能发生高血压、蛋白尿，甚至血栓栓塞等与血管有关的特殊不良反应，因此要在专业医生的指导下严密监测、谨慎用药。

“扶正祛邪”的免疫治疗

人体内本有一套“清除异己”的免疫系统，一旦发现肿瘤细胞，就会自动将其杀灭。但有些“狡猾的”肿瘤细胞在生长过程中，进化出独有的“间谍手段”，“骗过”免疫系统的监测而存活下来。近几年兴起的免疫治疗，特别是程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂，就是解除肿瘤细胞对免疫系统的束缚，让活化的免疫细胞杀死肿瘤细胞而发挥疗效。该疗法可治疗黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤，且一旦起效，其疗效常可持续数年，副作用更是远低于化疗，这种通过“扶正”（免疫系统）来“祛邪”（肿瘤细胞）的抗肿瘤新药因其惊人疗效而备受瞩目。

“精准出击”的靶向药物

生物医学的发展，让科学家们从基因水平上对肿瘤发病机制的认识达到了前所未有的高度。针对已知驱动肿瘤发生发展的关键基因，可设计出与其“针锋相对”的“特效”靶向药物，但此类治疗必须先行基因检测，只有具有特定突变的患者才能从中获益。

综上，抗肿瘤新药研究成绩卓著、前景喜人，多种不同药物联合使用，如抗血管生成药物联合免疫治疗，化疗联合靶向药物等，令抗肿瘤疗效更上一层楼。但部分药物价格高昂，深深困扰着患者。好在有党和政府的大力支持及投入，不少靶向药物已大幅降价，并逐渐纳入医保报销目录；未纳入医保的部分，也有相应的慈善援助项目，有助于缓解经济压力。此外，大量国内外新型抗癌药物的临床试验，为参加临床研究的患者提供试验用免费新药，有望成为符合临床研究入组条件的患者们的新希望。

（张俊主任医师每周三上午有专家门诊）