抑制核酸合成的抗肿瘤药

胡志皇 罗志国

在对抗肿瘤的漫长历史中，人类曾经茫然四顾、手足无措。直到20世纪40年代，人类才真正触碰到恶性肿瘤的“命门”，并取得了一系列开创性成果。1947年，美国病理医生西德尼·法伯（Sidney Farber）使用抗叶酸剂甲氨蝶呤（MTX）成功治疗了1例急性淋巴细胞性白血病儿童，揭开了现代癌症化疗的序幕，也奠定了他“现代化疗之父”的地位。

“甲氨蝶呤抗肿瘤”的发现

为何甲氨蝶呤可以抗肿瘤？又为何最早发现的是它呢？ 原来这背后有个令人痛心的故事。早在1928年，人们发现叶酸可以治愈一种“恶性贫血”，使患者的血液正常化。在面对白血病无可奈何的年代，法伯医生受此“启发”，尝试使用叶酸治疗白血病。然而事与愿违，法伯发现叶酸非但没有阻止白血病的发展，反而加速了病情恶化，导致多名患儿因此死亡。这一武断的“试验”也为法伯带来了巨大麻烦，痛定思痛后，法伯设想：既然叶酸能促进白血病的发展，那么，如果能用某种药物切断叶酸的供应，是否就可以治疗白血病呢？最终在他朋友的帮助下，设计出了甲氨蝶呤这一叶酸拮抗剂，成功治疗了10例白血病儿童，开创了肿瘤化疗的先河。

随着现代医学的发展，人们逐渐认识到：叶酸是一种维生素，富含于水果与蔬菜中，对细胞的合成至关重要。当叶酸缺乏时，细胞的脱氧核糖核酸（DNA）合成受阻，新生细胞的产生与分裂出现障碍，进而出现“恶性贫血”。而使用叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、培美曲塞等）治疗恶性肿瘤，也正是基于这一原理，通过阻碍肿瘤细胞脱氧核糖核酸（DNA）的生物合成而达到抗肿瘤的作用。

自从甲氨蝶呤（MTX）成功用于治疗白血病，人们发现它对诸多恶性肿瘤均有治疗效果，包括淋巴瘤、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、乳腺癌等，而大剂量甲氨蝶呤至今仍是骨肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤的标准治疗方案。除此以外，甲氨蝶呤还可以治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、皮肌炎等自身免疫性疾病。与其他抗肿瘤药类似，甲氨蝶呤也具有一定的副作用，包括口腔黏膜炎、白细胞下降等，应用时需要医生的科学指导与监测。

抑制核酸生物合成的抗肿瘤药物代表

沿着甲氨蝶呤抗肿瘤的成功思路，科学家们随后研发出一系列抑制核酸生物合成的抗肿瘤药物，以氟尿嘧啶、吉西他滨、培美曲塞等作为代表。

氟尿嘧啶

氟尿嘧啶（5-FU）是较经典的化疗药物之一，抗瘤谱广，对多种恶性肿瘤有较好疗效，如消化道肿瘤、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等。作为一种嘧啶（核酸的重要组成分子）类似物，氟尿嘧啶可在细胞内转化成不同的细胞毒性代谢产物，与脱氧核糖核酸和核糖核酸结合，最终通过抑制脱氧核糖核酸与核糖核酸合成，导致细胞生长停滞、凋亡。

由于氟尿嘧啶作用于细胞的合成期，属于细胞周期特异性药物，其疗效具有时间依赖性。因此，目前临床上常用持续静脉灌注氟尿嘧啶的方式来治疗肿瘤。氟尿嘧啶单药治疗晚期结直肠癌的有效率约为10%，而加入一种化学调节剂（亚叶酸钙）后可将有效率提升至20%，因而目前结直肠癌的化疗方案中通常包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙这两种基本药物。

为了进一步提升氟尿嘧啶的抗肿瘤效果，改善用药的便利性，科学家们研发出一系列与氟尿嘧啶作用机制类似的药物，如替加氟、优福定、替吉奥、卡培他滨等。这些药物均可通过口服吸收，并在血液中维持较长的作用时间，在提高便利性的同时还提升了药物疗效，在临床得到广泛应用。

氟尿嘧啶类化疗药具有较常见的不良反应，主要包括口腔黏膜炎、胃肠道溃疡、骨髓抑制、腹泻、肝毒性、皮肤色素沉着等，需要在肿瘤科医生的指导下用药。

吉西他滨

吉西他滨是一种新型的抗核酸合成的化疗药，其主要代谢物在化学结构上与胞嘧啶相似，在细胞内掺入脱氧核糖核酸后阻断其复制，并通过抑制核苷酸还原酶而达到抗肿瘤的作用。目前，吉西他滨广泛应用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等恶性肿瘤，取得了很好的临床疗效 。

在晚期胰腺癌的治疗中，吉西他滨具有不可或缺的地位，可显著改善患者生活质量、减轻疼痛、控制疾病发展。在肺鳞癌及膀胱癌的化疗中，吉西他滨与铂类的联合方案是目前的标准治疗，有效率达到35%～41%。

吉西他滨属于细胞周期特异性药物，需要每周用药。骨髓抑制是吉西他滨最常见的不良反应，以白细胞和血小板减少为主要表现。部分患者可出现一过性发热，偶见皮疹、瘙痒等皮肤过敏反应。

培美曲塞

培美曲塞是一种人工合成的新型多靶点抗叶酸类化疗药，具有高效、低毒的作用特点，是近年来化疗药物研发中的重要进展，主要应用于肺腺癌、恶性胸膜间皮瘤的治疗。

腺癌是肺癌最常见的病理类型。目前，培美曲塞在肺腺癌的术后辅助化疗，晚期一线、二线化疗都具有适应证，在肺癌的综合治疗中具有重要地位。而在胸膜间皮瘤中，培美曲塞单药的有效率为10%～15%，与順铂联合治疗时有效率可提高到30%～40%，较传统的治疗方法疗效大大提升了。

由于培美曲塞具有很强的抗叶酸作用，在药物研发的早期阶段曾观察到明显的骨髓毒性，而后通过补充叶酸、维生素B12大大降低了药物毒副作用，而这也成为了目前培美曲塞化疗的标准“预处理”。此外，由于培美曲塞可引起部分患者的皮疹、瘙痒，在用药前需同时服用地塞米松以预防该不良反应的发生。

随着医学的发展，新型抗肿瘤药物如靶向药物、免疫治疗药物越来越多地在临床上应用，但细胞毒化疗药物，仍是抗肿瘤的基本治疗方法之一，值得继续关注。

（罗志国副主任医师每周一下午、周四上午有专家门诊）