线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征2例报道并文献复习

贾 瑞， 赵中华， 郑 麒， 刘文虎

线粒体脑肌病是由线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺陷(突变或缺失)导致线粒体结构和功能异常，从而引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病。该病并不十分罕见，但其表现多样，以脑、骨骼肌受累为主，也可出现听神经病、视神经病、心肌病等表现，可表现为多种综合征，临床上容易出现误诊漏诊，预后不佳。其中，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS综合征)为最常见的综合征。本文报道2例MELAS综合征的病例并进行文献复习，对该病的临床特点、诊断要点进行分析，以提高对该病的认识。

1 临床资料

例1：女性，27岁，农民。因“头痛伴视物不清1 m，言语不利伴右侧肢体抖动10余天”于2016年3月1日入院。患者约1 m前突发头痛伴恶心呕吐，呕出胃内容物数次，伴视物不清，无头晕，无言语不利，无肢体麻木无力，无意识障碍，无肢体抽搐，无发热，症状持续存在，当地医院考虑“脑炎”，进一步至山东大学齐鲁医院就诊，诊断考虑“线粒体脑肌病”，给予“左卡尼汀、B族维生素”等治疗10余天，头痛症状好转出院，出院后口服“复合维生素B及维生素C”。10余天前患者出现言语不利，右侧肢体活动欠灵活，伴肢体抖动，行走时步态欠稳，逐渐加重，至我院就诊收住院。患者既往“肾积水”病史1 y，曾行手术治疗。曾有“心动过速”病史(不详)。母亲已故，死亡原因为“线粒体脑肌病”，患者阿姨与母亲有类似症状，已故。姐妹3人，姐姐有“癫痫”病史，24岁已故，妹妹目前体健。患者已婚，已育1女，体健。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏120 次/min，呼吸19 次/min，血压117/73 mmHg。体型瘦小，身高140 cm，体重40 kg，神志清楚，精神差，言语不利，双瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反应灵敏，双眼球活动灵活，无眼震及凝视，双眼右半侧视野缺损，面纹对称，伸舌居中。颈无抵抗，右侧肢体抖动，肌力约4级，肌张力偏高，左侧肢体肌力5级，肌张力可，四肢腱反射()，双侧巴氏征(-)。感觉检查未见明显异常。右侧指鼻试验欠稳准。心率120 次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。入院后检查血乳酸2.8 mmol/L，最小运动试验后血乳酸3.4 mmol/L(正常值0.7～2.1 mmol/L)。头部MRI提示脑质内多发异常信号(左侧大脑半球明显且脑肿胀、有占位效应)伴脑萎缩，符合线粒体脑肌病MRI表现；头部MRA提示左侧大脑中动脉细小分支较对侧增多(见图1)。脑电图提示广泛性异常脑电图，背景为广泛性慢波，以中、高波幅不规则δ和θ波，两侧欠对称，双侧不稳，未见癫痫波。左侧肱二头肌肌肉活检病理(见图2)提示肌纤维大小轻度不等，小纤维呈多边形；部分肌纤维内可见细小的空泡，有较多嗜碱性纤维；MGT染色可见数条RRFs(破碎红纤维)。NADH染色可见较多肌纤维有肌膜下深染；SDH染色可见较多肌纤维有肌膜下深染，可见SSVs；COX染色可见大量酶活性缺失肌纤维，约占80%；S/C染色可见大量的蓝纤；Ⅱ型肌纤维选择性萎缩。基因检测示3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位点均未见突变。诊断：MELAS综合征、窦性心动过速。给予高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食，并辅酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀、ATP、B族维生素等治疗，患者住院17 d，病情好转出院，出院时右侧肢体无力好转，言语不利改善，肢体抖动消失。4月29日患者因“言语不利伴口角不自主抖动1 d”再次入院。头部MRI提示左侧小脑半球、右侧颞顶叶及左侧颞、顶、枕叶可见多发斑片状异常信号，T1WI为低信号，T2WI及T2flair呈高信号，DWI呈高信号影。左侧侧脑室后角扩大。治疗10余天好转出院。5月23日患者因“左侧肢体无力1 d”第3次入院，表现为左侧肢体无力，不能站立行走，双眼失明，耳聋，言语交流困难。头部MRI检查提示双侧颞顶枕叶见片状稍长T1、长T2信号，T2flair呈高信号，DWI呈高信号，主要累及皮质，以右侧为著。脑内异常信号呈新旧交替改变。住院治疗14 d，症状好转不明显，后患者自动出院。

例2：男性，16岁，学生，因“头痛头晕伴反应迟钝3 d”于2017年1月21日入院。患者约3 d前清晨突发头痛头晕，伴恶心呕吐，呈非喷射性，呕出胃内容物，伴反应迟钝，对答困难，答非所问，自言自语，烦躁不安，双下肢活动不灵，需搀扶站立，后出现不语，测体温37.8 ℃，至当地医院治疗后恶心呕吐减轻，可言语，但仍反应迟钝，答非所问，至我院就诊收住院。患者3 y前因“左侧肢体无力伴间断抽搐”就诊于山东大学齐鲁医院及北京儿童医院，当时脑脊液乳酸为3.7 mmol/L(1.0～2.8 mmol/L)，基因检查提示A3243G基因突变，突变比率为53.8%，诊断“MELAS综合征”，长期口服“左卡尼汀、维生素B1、B2、B6、辅酶Q10”，不规律服用“左乙拉西坦”，每月发作1次发作性口角抽搐，正常上学，成绩较差。独子，父母体健，母亲身体瘦小，家族中无类似患者。查体：体温37.4 ℃，脉搏98 次/min，呼吸22 次/min，血压113/66 mmHg。身材瘦小，身高141 cm，体重34 kg，意识清楚，反应迟钝，对答困难，记忆力、计算力及定向力减退，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼各向运动尚可，无凝视及眼震，面纹对称，伸舌居中。颈无抵抗，四肢肌力5级，肌张力可，腱反射()，双侧Babinski征(-)，感觉及共济运动查体不配合，双侧克氏征(-)。头部MR示(见图1 2A～2C)：左侧颞枕顶叶异常信号，右侧侧脑室后角扩大，符合线粒体脑肌病病变特点。腰穿检查：脑脊液压力185 mmH2O，常规、生化正常。诊断：MELAS综合征。给予左卡尼汀、维生素B1、B2、B6、辅酶Q10、艾地苯醌、阿昔洛韦、甘露醇、左乙拉西坦等治疗。患者入院后出现发作性咂嘴样动作，每次持续数分钟，无肢体抽搐，对发作情况不能回忆，行视频脑电图提示异常青少年脑电图，背景异常(左侧前头区为主的慢波活动、脑电活动减低)，左侧前头区为主棘波、棘慢波、尖波慢性发放。患者症状加重，出现视物不清，右侧肢体无力，不能持物、不能站立，查体右侧肢体肌力3级，右侧巴氏征(+)。治疗20余天出院，出院时患者病情有改善好转，视力略好转，能简单对答，右侧肢体无力改善，不自主咂嘴动作未再发作。

图1 1A、1B为例1患者第一次住院头部MRI表现，左侧颞枕叶DWI高信号，T2Flair高信号(白色箭头所示)，1C为头部MRA示左侧大脑中动脉细小分支较对侧增多；1D、1E为例1患者第二次住院头部MRI，DWI提示双侧颞叶高信号，右侧信号更高，双侧颞叶T2Flair高信号(白色箭头所示)，新旧病灶同时存在；1F、1G为例1患者第三次住院头部MRI，DWI提示右侧颞枕叶高信号，花边样表现，双侧枕叶T2Flair高信号(白色箭头所示)，新旧病灶同时存在。2A、2B、2C患者为例2患者第二次发病头部MRI，示左侧颞枕叶DWI高信号，T2及T2Flair高信号(白色箭头示)，右侧枕叶萎缩，右侧侧脑室后角扩大

图2 例1患者的肌肉活检病理，上图为MGT染色可见RRFs(不整红纤维)(黑色箭头示)，下图为COX染色可见大量酶活性缺失的肌纤维

2 讨 论

线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(MELAS综合征)为母系遗传疾病，也存在散发病例，男女比例为1.44∶1，发病年龄多数在2～31岁之间，发病高峰8～12岁，极少在40岁以后发病[1]。该病临床表现多样，张哲等[2]报道了国内目前最大样本量190例的MELAS综合征，并进行了临床特点分析，得出神经系统症状出现频率依次为癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、偏盲或皮质盲、运动不耐受、偏瘫或偏身麻木、感音神经性耳聋、各种类型的失语、精神行为异常、眼外肌瘫痪；而非神经系统症状包括多毛、呕吐、发热、身材矮小、肾脏损害等。该文第1例患者有家族史，母亲确诊为线粒体脑肌病，阿姨、姐姐未明确诊断，但均出现反复癫痫发作，肢体瘫痪，最终死亡。该患者体型瘦小，临床表现为头痛伴恶心呕吐、偏盲及皮质盲、运动不耐受、偏瘫、神经性耳聋、运动性失语、肾脏损害、心律失常。第2例患者家族中无类似患者，但母亲身型瘦小，其临床主要表现为癫痫发作、头痛伴恶心呕吐，偏盲、偏瘫、痴呆、言语障碍、生长发育落后。由于MELAS临床表现多样，且某一种临床表现常不单独存在，应注意进行识别。

MELAS综合征的诊断需要在生化、病理和基因方面发现存在线粒体结构、分子和功能的异常。在生化指标检查方面，常检测血和脑脊液乳酸水平，因为MELAS综合征患者线粒体功能障碍导致无氧酵解增强，乳酸产生增多。但是因血乳酸水平受多种因素影响，如运动、缺氧、样品采集及存放不当等均可能引起乳酸增高，容易导致假阳性[3]。临床上也常采用乳酸和丙酮酸最小运动量试验来反映线粒体功能，但目前仍无统一的运动标准，且其他线粒体受累的疾病也可能出现阳性，可能有假阳性结果[3]。有研究认为只有在乳酸/丙酮酸比值升高到一定程度时才有意义[4]。临床上也可发现线粒体呼吸链复合酶活性降低。在病理检查方面，脑组织活检可表现为海绵样改变，神经元变性丢失，灶性坏死或广泛层性坏死、星形细胞增生、脱髓鞘或矿物质沉积。MELAS患者可见颞顶枕叶皮质多灶性软化灶(见图2)，脑皮质萎缩和基底节钙化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶性或层状海绵样改变。肌肉活检病理观察到不整红纤维(RRF)、细胞色素氧化酶(COX)染色缺失、琥珀酸脱氢酶(SDH)染色强反应性血管(strong SDH-reactive blood vessel，SSV)以及电镜下的异常线粒体[5]。其中，RRF的诊断价值最大。然而，RRF和COX缺失并非线粒体脑肌病的特征性表现，其他疾病如强直性肌营养不良、包涵体肌炎患者及50岁以上的健康老年人也可能出现。另一方面，活检未发现RRF也不能排除线粒体脑肌病，因mtDNA突变的异质性，脑和肌肉的受累程度可能具有不一致性，这就需要进行mtDNA突变位点的分析，即进行基因检测[6]。基因检测需要发现mtDNA的缺陷情况，主要为点突变和片段缺失，研究发现80%的为A3243G的点突变，10%为T3271C突变[7]，张哲等[2]报道5%为A13513G的突变，若热点突变检测阴性，也不能排除线粒体脑肌病，需进一步寻找非热点mtDNA突变或核DNA的突变。本文报道的第一例患者血乳酸水平增高，最小运动试验后血乳酸水平继续增高，肌肉活检见RRF、SSV、COX酶缺失，基因检测3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位点均未见基因突变。第二例患者脑脊液乳酸水平增高，未行肌肉活检，行基因检测A3243G基因突变，突变比率为53.8%。2例患者的相关检查支持MELAS的诊断。

影像学检查对MELAS的诊断也至关重要。因MELAS为卒中样发作，头部MRI表现可出现类似急性脑梗死表现，多累及大脑半球，以顶枕颞叶为主，少数累及基底节区、丘脑、脑干、小脑及额叶，一般局限在皮质及皮质下白质区，深部白质较少受累，但不符合脑血管分布。其特点是病灶较大，呈长T1、长T2信号，急性期DWI高信号，边缘不清，水肿不明显，无占位效应，多脑回样或花边样表现，预后相对良好，无明显肢体瘫痪等后遗症，缓解期病灶变小，并伴有脑部萎缩。多次发病患者在同一部位可出现新旧病灶反复交替，或其他部位出现新病灶，先前的卒中样病灶可以消失，但脑萎缩情况逐渐加重[8，9]。磁共振血管造影(MRA)无明显血管狭窄。PWI急性期出现灌注增高，慢性期灌注正常或减低[10]。MRS检查也常应用在MELAS患者中，表现为脑内卒中区域典型代谢物改变，包括极度升高的乳酸Lac和降低的NAA，这些脑内代谢产物的改变表明了能量代谢的损伤[9]。该文2例患者头部MRI表现符合上述特点，第一例患者症状反复发作，头部MRI表现存在新旧病灶交替的情况，第二例患者既往陈旧病灶出现脑萎缩情况。

由于MELAS综合征无特效治疗，年龄越早发病、临床症状越多、发病次数越多，预后越差，因此，早期诊断、早期干预尤为重要，有可能改善患者预后。但MELAS综合征临床表现复杂多样，早期诊断困难，容易出现误诊漏诊，这就要求临床医师在掌握其临床特点基础上，学会借助相关的辅助检查，尤其是肌肉活检和基因检测来明确诊断。

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