加巴喷丁联合阿米替林及曲马朵控制神经病理性疼痛的效果及安全性

计忠伟，刘文龙，茹 彬，李 顺，蔡文君

2008年国际疼痛学会（IASP）给神经病理性疼痛（neuropathic pain，NPP） 的定义是：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”［1］。有报道统计其患病率约为 3.3%～8.2%［2］。 NPP 带来的慢性疼痛不但影响了患者的生活和工作，还使患者更易发生焦虑、抑郁等情感障碍。对于绝大多数患者来讲，药物治疗是NPP最基础及最常用的方法。加巴喷丁（gabapentin，GBP）是一种新型抗癫痫药，其不良反应少，患者耐受性好，适用范围更广，是治疗NPP的有效药物。阿米替林可用于治疗抑郁症以及用于与抑郁症状有关的疼痛。这两种药物是目前多项国际指南推荐的治疗NPP的一线用药。另有研究结果表明阿片类药物 （包括弱效阿片类药物曲马朵）对NPP 有效［3］，笔者所在医院将 GBP、阿米替林、曲马朵三种药物联合应用治疗NPP，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年9月—2017年7月在笔者所在院门诊及住院治疗的NPP患者共计100例，其中带状疱疹后遗神经痛40例，颈源性头痛37例，三叉神经痛11例，糖尿病周围神经痛8例，放疗后神经痛4例。对照组47例，试验组53例，两组患者一般资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法对照组单用GBP胶囊 （江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：100 mg/粒）治疗，通常起始剂量为100 mg，po，tid，以后根据患者疼痛控制情况及不良反应程度每2～4 d增加剂量300 mg/d（最大剂量1800 mg/d），疗程4周。观察组在服用GBP胶囊基础上再给予盐酸阿米替林片（常州四制药有限公司，规格：25 mg/片），起始剂量 12.5 mg，睡前口服，最大剂量25 mg，po，qn；以及盐酸曲马朵缓释片［萌蒂（中国）制药有限公司，规格：100 mg/片］，起始剂量 33.3 mg，po，q12 h，密切观察随访，若疼痛改善不明显可逐渐增大药量，最大加至100 mg，po，q12 h，疗程4周。其中试验组40例曾单用GBP胶囊 （规格：100 mg/粒）治疗效果不佳，后改为三种药物口服联合治疗。

1.3 评价指标与方法对患者疼痛评估的时间点分别在用药前和用药后第1周、第4周。并且在用药后第4周对在用药过程中发生的药物不良反应情况进行记录。

疼痛评估采用视觉模拟评分 （visual analogue scale，VAS）［4］，0 分：无疼痛；3 分以下：轻微的疼痛，能忍受，不影响睡眠；4～6分：疼痛影响睡眠，尚能忍受；7～10分：患者疼痛剧烈，不能忍受，影响食欲及睡眠。疗效从治疗前后VAS下降程度来定：VAS下降＞80%为显著有效，20%～80%为有效，＜20%或VAS则为效果不佳，总有效率为显效率与有效率之和。

观察及记录的药物不良反应主要包括嗜睡、恶心呕吐、头晕、口干、共济失调、乏力、皮疹等。

在第4周，对试验组中40例患者在改用三种药物联合治疗后的疼痛程度及药物不良反应进行评估。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VAS评分比较治疗前对照组和试验组患者 VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。经口服药物治疗1 W后两组的VAS评分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。 在治疗 4 W 时，两组的VAS评分都比治疗1 W时更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。 与对照组比较，试验组在治疗 1 W及4 W时，VAS评分更低，差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组VAS评分比较

2.2 两组疗效比较两组比较，试验组治疗的总有效率较对照组更高，差异有统计学意义（χ2=4.575，P＜0.05）。 见表 3。

表3 两组患者治疗效果比较

2.3 两组不良反应比较相比于对照组，试验组患者的不良反应发生率更低，差异有统计学意义（χ2=4.127，P＜0.05）。 见表 4。

发生率（%）对照组 47 3 1 5 2 3 29.8试验组 53 2 0 3 1 1 13.2组别 例数 嗜睡（例）恶心呕吐（例）头晕（例）口干（例）其他（例）

2.4 试验组治疗前后VAS评分及不良反应发生率比较GBP胶囊、盐酸阿米替林片联合盐酸曲马朵缓释片三种药物联合口服药物治疗后，VAS评分较单用 GBP 胶囊下降，差异有统计学意义（3.30±1.45 vs 5.92±1.10，P＜0.05）。不良反应发生率联合用药后未有增减（12.5%vs 7.5%），差异无统计学意义（χ2=0.556，P＞0.05）。

3 讨论

导致神经病理性疼痛的病因繁多，包括物理、化学、代谢性因素等，其发病机制主要有外周及中枢敏化和离子通道的异常改变［5］。神经病理性疼痛的发展是一个慢性、持续性过程，病史往往较长，很多原发性疾病得到控制后仍可残留疼痛。目前主要的治疗方法有药物治疗、神经调控、微创治疗（包括神经阻滞、射频治疗、神经损毁等），但一般首选药物镇痛治疗［6］。

加巴喷丁作为治疗NPP的一线药物，是GABA的衍生物，其最主要的镇痛机制可能为［7］：（1）作用于电压门控 Ca2+通道：电压依赖钙离子通道亚型蛋白（α2δ－1）是 GBP的作用位点，结合后可调节钙通道及神经递质的释放，阻断疼痛信号的传递。（2）与N－甲基－D 天冬氨酸（NMDA）受体结合：NMDA 受体在引发脊髓背角神经元细胞痛觉上发挥重要作用，加巴喷丁可与NMDA受体结合从而抑制NMDA受体的活性起到镇痛作用。GBP与其他药合用时有较好的药理稳定性，互不影响血药浓度，无相加的不良反应，也未见药物间相互作用。GBP主要的不良反应主要有眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、共济失调等，但一般来说症状较轻，长期应用耐受良好。GBP在体内的半衰期为5～7 h，因此需3次/d给药才能保证有较好的体内药物浓度。但GBP即释剂在肠道的渗透吸收易达到饱和状态，以至药物的生物利用度降低，单一用药患者的满意度及疗效往往会降低［8］。

慢性疼痛的患者常伴有焦虑或抑郁的精神状态，阿米替林作为最常用的三环抗抑郁药（TCAs），能改善患者精神状态，打破 “疼痛－焦虑－抑郁－疼痛”恶性循环，主要作用于疼痛传导途径中的下行通路，阻断多种离子通道，抑制5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，目前也是神经病理性疼痛治疗的一线用药［9］。阿米替林的临床不良反应常见的有眩晕、口干、便秘等。该组多数患者睡前口服半粒阿米替林，就可有效的改善患者抑郁状态及睡眠质量，协同控制疼痛。

曲马朵作为一种人工合成的弱阿片类药物，不仅可以作用于μ阿片受体，也可以作用于去甲肾上腺素/5－羟色胺受体［10］，是治疗 NPP 的二线用药，与一线用药联用可起到药物协同作用，增强镇痛效应。曲马朵最常见的不良反应是恶心、呕吐，一般人群初次使用时发生概率甚至超过10%。因此在联合用药的情况下，一般从1/3片小剂量开始。其他不良反应有尿潴留、便秘等，发生概率比强阿片药物低，严重程度也不如强阿片药物。

神经病理性疼痛的病因及发病机制复杂，治疗现状也不尽如人意。该研究结果表明，加巴喷丁、曲马朵与阿米替林三种药物联合使用能通过不同的药理机制有效控制或缓解患者疼痛，改善患者精神状况。在临床诊疗中，慢性疼痛导致患者精神及心理的问题已逐渐得到重视。在治疗过程中发现，在镇痛的同时加用抗抑郁药物能显著改善患者睡眠质量及精神状态，提高疼痛认知，增加患者治疗信心。与加巴喷丁单一用药相比，三种药物联合使用减少了治疗中每种药物使用的总量，药物疗效产生协同作用，不良反应发生率降低，安全性提高。特别对于老年患者，联合用药是一种比较有效及安全的用药方法。对于那些在使用加巴喷丁效果不佳的患者，改用三种药物联合治疗后同样可有效控制疼痛，且不增加药物副反应。但由于该研究属于半随机对照试验，且病例数有限，仍需多中心、大样本及随机对照试验进一步验证。

参考文献

［1］BUSSE JW.Opioids for chronic non－cancer pain：a protocol for a systematic review of randomized controlled trials［J］.Syst Rev，2013，2（1）：66.

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［3］杨阳，樊碧发.神经病理性疼痛药物治疗回顾与展望［J］.中国新药杂志，2014（14）：1628－1630，1646.

［4］邓小明，姚尚龙，于布为.现代麻醉学［M］.第4版.北京：人民卫生出版社，2014：2293-2294.

［5］NICKEL FT.Mechanisms of neuropathic pain［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：81-91.

［6］SEMEL D.Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain：results from a pooled analysis of 11 clinical studies［J］.BMC Fam Pract，2010，11（1）：85.

［7］BENNETT MI，SIMPSON KH.Gabapentin in the treatment of neuropathic pain［J］.Palliat Med，2004，18（1）：5-11.

［8］王雅，刘金锋.带状疱疹后神经痛药物治疗研究进展［J］.中国疼痛医学杂志，2013（12）：755-758.

［9］GUSTORFF B.Prevalence of self-reported neuropathic pain and impact on quality of life：a prospective representative survey［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52（1）：132-136.

［10］林小明. 曲马多不良反应概述［J］. 中国药业，2010（21）：85-86.