马钱子胶囊对BIPN骨髓瘤患者内环境的影响*

王晶晶 胡致平戴铁颖 吕文琦 杨 薛 齐 绩

浙江中医药大学附属第一医院 浙江 杭州 310006

课题组前期用马钱子胶囊治疗多发性骨髓瘤I类推荐用药硼替佐米所致的周围神经病变（BIPN）取得了非常显著的疗效，能提高患者感觉及运动神经的传导速度，明显改善临床症状，但其作用机制尚不清楚[8]。本研究希望通过研究马钱子胶囊对BIPN骨髓瘤患者内环境的影响，阐明其部分作用机制，为进一步开发和利用中药马钱子胶囊治疗BIPN打下基础。

1 临床资料

选择2014年4月～2017年8月浙江省中医院多发性骨髓瘤患者27例，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[9]。其中，男性19例，女性8例；年龄44～82岁，平均63.6±11.2岁。

2 治疗方法

停用甲钴胺、呋喃硫胺、氨磷汀等药物治疗，予马钱子胶囊(由浙江省中医院中药制剂室加工生产，规格：0.2g/颗）口服，剂量为0.2g，3次/日；若无显著不良反应，1周后加量至0.4g，3次/日。30天为1疗程，连续治疗2个疗程。分别于治疗前、治疗1个月、2个月时，测定WBC（白细胞）、RBC（红细胞）、Hb（血红蛋白）、PLT（血小板）、K+（钾）、Ca2+（钙）、肌酐、尿酸、白蛋白、AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶），血T细胞亚群（总T细胞、Treg（调节性T细胞）、Th（CD3+CD4+）（辅助性T细胞）、Ts/c（CD3+CD8+）（抑制/细胞毒性T细胞）、CD4+/CD8+）和NK细胞（自然杀伤细胞），血免疫球蛋白IgA（免疫球蛋白A）、IgG（免疫球蛋白G）、IgM（免疫球蛋白M），血清补体（C3、C4），血尿κ、λ轻链水平。

3 治疗结果

3.1 治疗前后血常规变化：治疗前后WBC、RBC、Hb、PLT差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后血常规指标的变化（±s)

表1 治疗前后血常规指标的变化（±s)

时间治疗前治疗1个月治疗2个月WBC（×109/L）5.79±3.43 6.24±4.36 5.93±1.72 RBC(×1012/L)4.32±0.74 4.30±1.06 4.17±1.19 Hb(g/L)127.10±24.42 126.30±24.07 123.10±29.10 PLT（×109/L）173.40±70.49 174.30±46.65 162.80±25.35

3.2 治疗前后免疫五项的变化：治疗前后IgA、IgG、IgM、C3、C4差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后免疫五项指标的变化±s，g/L)

表2 治疗前后免疫五项指标的变化±s，g/L)

3.3 治疗前后血尿轻链的变化：治疗前后血尿κ链、血尿λ链差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

治疗前治疗1个月治疗2个月2.81±2.88 2.29±2.15 2.21±2.50 10.47±3.01 13.48±10.67 14.68±14.81 0.54±0.58 0.53±0.52 0.52±0.49 0.85±0.16 0.88±0.11 0.84±0.15 0.19±0.03 0.19±0.04 0.18±0.05

表3 治疗前后血尿轻链的变化（±s)

表3 治疗前后血尿轻链的变化（±s)

治疗前治疗1个月治疗2个月8.72±3.06 11.70±10.65 14.81±19.75 4.40±2.33 3.80±1.93 3.88±2.29 60.50±115.52 61.72±108.06 152.07±335.87 82.22±165.96 57.12±78.48 257.46±545.81

3.4 治疗前后生化的变化：治疗前后K+、Ca2+、肌酐、尿酸、白蛋白、AST、ALT差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 治疗前后生化指标的变化（±s)

表4 治疗前后生化指标的变化（±s)

3.5 治疗前后血T细胞亚群和NK细胞的变化：见表5。

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表5 治疗前后血T细胞亚群和NK细胞含量的变化（±s)

表5 治疗前后血T细胞亚群和NK细胞含量的变化（±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，∆P＜0.05。

时间治疗前治疗1个月治疗2个月NK细胞24.86±5.85 26.89±3.40 29.14±10.64总T细胞62.39±9.77 59.18±8.56 55.31±8.14∆Treg 2.32±1.37 0.81±0.31*1.31±0.73*∆Th（CD3+CD4+）23.82±3.90 27.89±5.42 29.23±8.26 Ts/c(CD3+CD8+)34.65±9.22 29.64±7.68*24.37±3.87*∆∆CD4+/CD8+0.77±0.27 1.10±0.40*1.25±0.41*∆

4 体会

传统中药马钱子，是马钱科植物马钱(Strychnos nux-vomica L.)的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿的功效[1]。用于风湿顽痹麻木瘫痪，跌扑损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛，麻木瘫痪，重症肌无力等。现代研究表明马钱子具有镇痛抗炎、免疫调节、抗肿瘤[2]、抗血小板聚集及抗血栓形成[3]等作用。本院裘昌林等学者在上世纪60年代开始，将其用于治疗内科疑难顽症，包括格林-巴利综合征、运动神经元病等，有效率达90%以上[4]。本科室进一步将马钱子联合自体外周血干细胞移植治疗难治性重症肌无力取得良好远期疗效[5]。

本文主要探讨了马钱子胶囊对BIPN骨髓瘤患者内环境的影响，比较治疗前后患者内环境相关指标的变化，包括WBC、RBC、Hb、PLT、K+、Ca2+、肌酐、尿酸、白蛋白、AST、ALT、Th（CD3+CD4+）、NK细胞、IgA、IgG、IgM、C3、C4、血尿κ轻链、血尿λ轻链治疗前后比较差异均无统计学意义。治疗后，患者的总T细胞、Ts/c（CD3+CD8+）均下降，CD4+/CD8+升高，Treg随着治疗时间的延长而升高。数据说明T细胞的减少以Ts/c（CD3+CD8+）为主，Th（CD3+CD4+）基本维持不变，提示在治疗过程中，Ts/c（CD3+CD8+）细胞的免疫损伤作用逐渐减轻。随着治疗时间的推移，Treg进一步上升，发挥免疫抑制作用。本研究表明，马钱子可抑制T细胞增殖，降低Ts/c（CD3+CD8+）含量，上调Treg和CD4+/CD8+比值，具有减轻免疫损伤，维持机体免疫稳态的作用。根据文献报道，马钱子碱对再生障碍性贫血患者的T细胞的增殖具有抑制作用[6]，也有报道复方马钱子汤有浓度依赖性的免疫调节作用[7]，马钱子对小鼠淋巴细胞功能有剂量和功能依赖性的调节作用[8],给我们的研究结果提供了进一步的佐证。

另外，本研究发现，在治疗过程中尚无患者出现明显的不良反应。数十年用药经验证实马钱子虽有毒，但只要严格炮制、合理用药，中毒完全可以避免，若出现不良反应，停药后基本消失[9]，用药安全性得到保障。

综上，马钱子胶囊具有减轻免疫损伤的作用，可以改善患者神经细胞的微环境，维持机体的免疫稳态。

[1]徐晓月,陆建荣.马钱子临床应用概况[J].浙江中医杂志,2000,35(6)：274-276.

[2]陈庆,刘雅敏,崔梦丽,等.马钱子体内过程及药效机制的研究进展[J].风湿病与关节炎,2015,4（10）：57-62.

[3]周建英,卞慧敏,马骋,等.马钱子碱和马钱子碱氮氧化物抗血小板聚集及抗血栓形成作用的研究[J].江苏中医,1998,30（4）：41-43.

[4]王珏,张丽萍.裘昌林治疗痿证经验[J].中医杂志,2010,51(1)：17-19.

[5]高雁婷,叶宝东,周郁鸿，等.炙马钱子胶囊联合自体外周干细胞移植治疗难治性重症肌无力远期疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2010,19(19)：2341-2350.

[6]翟春燕,魏武,纪爱芳，等.马钱子碱对再生障碍性贫血患者T细胞分泌功能和增殖能力的影响[J].中国实验血液学杂志,2011,19(2)：435-438.

[7]代龙,朱荃,叶定江.复方马钱子汤免疫药理学研究[J].山东中医学院学报,1992(5)：41-44.

[8]赵红卫,翁世艾,朱燕娜，等.马钱子碱对小鼠淋巴细胞功能的影响[J].中国药理学通报,1999,15(4)：354-356.

[9]裘昌林,金香鸾.马钱子治疗重症肌无力出现毒性反应及预防措施的探讨[J].中国现代应用药学,1998,15(2)：35.