心脏手术患者肝素-鱼精蛋白抗凝方案优化的临床研究

2018-05-17高阳马海平郑宏

实用医学杂志 2018年4期

高阳马海平郑宏

新疆维吾尔自治区乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院麻醉科（乌鲁木齐 830054）

体外循环（CPB）心脏直视手术中抗凝的合理实施至关重要。除有效的外科止血、血液保护外，抗凝药物使用不当是引起患者术后出血及输血增加，导致并发症和病死率增加的重要因素［1-2］。肝素存在个体抗凝反应差异的特性，研究表明肝素抗凝效应的差异大约3～6倍，半衰期差异达4倍［3］。然而，目前CPB下实施心脏手术常规采用375 U/kg肝素剂量，在CPB结束后使用固定的鱼精蛋白予以拮抗。导致肝素和鱼精蛋白使用不够个体化，从而引起术后出血过多。因此，为实现精准的肝素、鱼精蛋白凝血管理，本实验以活化凝血时间（activated coagulation time，ACT）为衡量标准，使用双滴定法个体化给予患者肝素、鱼精蛋白，探究此方法与传统固定给药剂量法比较，是否能减少药物用量，并减少CPB出血等并发症的发生，为CPB心脏直视手术患者实现更优化的抗凝策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择和分组选择2016年10月至2017年3月，年龄18～60岁，首次在体外循环下行择期瓣膜手术的92例患者，其中2例患者因术后出血量＞1 500 mL予以剔除，剩余90例患者纳入并完成实验，无二次流转。实验为随机双盲对照研究。患者既往无血栓疾病史、无血液系统疾病，术前凝血功能检测正常，肝肾功能正常，无脑血管意外。采用随机数字表法将患者分为3组。传统法组（A组，n=30）：肝素传统法与鱼精蛋白传统法。肝素滴定法组（B组，n=30）：肝素滴定法结合鱼精蛋白传统法。肝素-鱼精蛋白双滴定法组（C组，n=30）：肝素滴定法与鱼精蛋白滴定法相结合。实验中患者、麻醉医生、手术医生、灌注医生、观察者、数据分析者均不知晓分组。

1.2 方法

1.2.1 麻醉和体外循环患者在入手术室30 min前肌注吗啡，入手术室后常规心脏手术麻醉监测，舒芬太尼复合咪达唑仑、非去极化肌肉松弛药罗库溴铵诱导，丙泊酚和（或）七氟烷，瑞芬太尼维持麻醉。肝素钠注射液：2 mL∶1.25万单位（天津生物化学制药有限公司，批号：H12020505）；咪达唑仑注射液（宜昌人福药业有限责任公司）；罗库溴铵：5 mL∶50 mg（Organon Teknika B.V公司）；枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司）；CPB采用滚压泵（Stocker SC型，德国）、膜式氧合器（MAQUET，德国）、微栓过滤器和循环管道系统（科威，东莞）。CPB预充液：乳酸林格液500 mL、琥珀明胶1 000 mL、地塞米松10 mg和肝素30 mg。CPB前测得基础ACT值（ACTⅡ，Medt ronic，美国），转流中每30 min测1次，以维持ACT＞480 s（ACT值均由中心静脉导管抽取静脉血测得）。温度32～34°C。

1.2.2 肝素的用量传统法：按照375 U/kg给予。肝素滴定法：患者按照312、375、437 U/kg进行滴定。3个EP管用移液枪取肝素原液7.8 U（0.1 mL）分别稀释入生理盐水7.4、6.15、5.28 mL，混匀预热至37°C。取0.1 mL滴定，加入2 mL全血（全血均取自中心静脉），轻轻震荡混匀后分别加入3个ACT杯，放入2个ACT检测仪中同时测定。ACT值≥480 s且最小值作为肝素给予剂量。

1.2.3 鱼精蛋白的用量传统法：鱼精蛋白量按照初始肝素剂量：鱼精蛋白剂量125 U∶1.2 mg给予。鱼精蛋白滴定法：按照125 U∶0.8 mg、125 U∶1 mg、125 U∶1.2 mg比例进行滴定。分别按照肝素滴定后的结果进行鱼精蛋白滴定。预先准备3组EP管，每组3个，分别配成1 mL溶液，含有鱼精蛋白剂量为：（1）0.53、0.67、0.8 mg；（2）0.64、0.8、0.96 mg；（3）0.74、0.93、1.13 mg，预热至 37°C。拮抗的鱼精蛋白按照之前肝素选定的比例，取0.1 mL加入2 mL肝素化全血，轻轻震荡混匀后，分别加入3个ACT杯，放入2个ACT检测仪中同时测定。ACT值与患者术前最接近值作为肝素给予剂量。

1.2.4 观察指标记录主要指标：术后24 h胸腔引流量；次要指标：术中、术后血液制品使用情况，ICU留滞时间。术后24 h胸腔引流量，即患者手术结束后送至ICU 24 h内的胸腔、心包腔引流量，为创面渗血，而手术操作造成的血管大量渗血，将予以剔除。

1.3 统计学方法使用SPSS 22.0进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用率表示。计量资料用t检验或Mann⁃WhitneyU检验比较组间差异，计数资料用χ2检验比较组间差异。单因素分析性别、年龄、病种，CPB时间和温度、冰冻血浆用量、浓缩红细胞用量、肝素、鱼精蛋白用量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究一共92例患者参与，其中2例患者因肝功能异常予以排除，剩余90例患者完整参与实验。三组患者在实验期间无死亡或二次开胸止血。对三组患者性别，年龄，族别，身高，体重，糖尿病史、心梗史、高血压病史、外周血管病史、房颤史、血红蛋白、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、手术方式的情况进行统计，差异均无显著性（表1）。

2.2 术中肝素和鱼精蛋白使用情况三组患者肝素初始剂量、肝素化ACT、总肝素剂量，A组分别大于B组、C组（P＜0.05）。鱼精蛋白剂量，C组用量小于A组、B组（P＜0.05）（表2）。

2.3 术中、术后输血与出血量术中输浓缩红细胞量，A组大于B组与C组。术中输血浆量，A组大于C组。术后24 h胸腔引流量，A组（568.67 mL）大于 B组（282.33 mL）和 C组（170.17 mL）（P＜0.05）（图1）。三组患者术中输血小板，术后输血浆、血小板比较，差异无统计学意义。见表3。

2.4 其他项目 A组患者ICU滞留天数大于B组与C组（P＜0.05）。3组患者术中转机时间，术中最低温度，手术时间，住院时间，术后并发症比较，差异无统计学意义（表4）。

表1 三组患者基本资料的比较Tab.1 Compatision of basic data between three groups 例（%）

表2 术中肝素和鱼精蛋白使用情况Tab.2 The use of heparin and protamine during operation±s

注：a，传统组与肝素滴定组差异有统计学意义；b，传统组与肝素-鱼精蛋白滴定组差异有统计学意义；c，肝素滴定组与肝素-鱼精蛋白滴定组差异有统计学意义

项目基础ACT值（s）肝素初始剂量（mg）肝素化ACT（s）总肝素剂量（mg）鱼精蛋白剂量（mg）传统法组150.70±15.61 227.57±40.455ab 766.20±147.50ab 251.83±57.737ab 274.33±49.822b肝素滴定组146.03±19.26 203.47±51.78a 677.33±116.07a 222.43±60.57a 251.57±60.80c肝素-鱼精蛋白双滴定组147.90±13.61 190.17±44.76b 634.73±115.26b 212.33±46.124b 223.13±48.194bc P值0.559 0.008 0.000 0.019 0.002

表3 术中、术后输血与出血量Tab.3 Blood transfusion volume and bleeding volume on intraoperative and postperative±s

项目术中输红细胞（U）术中输血浆（mL）术中输血小板（U）术后输血浆（mL）术后输血小板（U）24 h胸腔引流量（mL）传统法组3.00±1.57ab 680.33±244.08b 0 143.46±233.37 0 568.67±351.66ab肝素滴定组2.93±1.39a 613.33±248.60 0 41.13±166.23 0 282.33±91.26a肝素-鱼精蛋白滴定组2.167±1.42b 506.00±298.75b 0 88.30±184.62 0 170.17±140.29b P值0.054 0.041 0.145 0

3 讨论

体外循环抗凝药物运用不当会导致患者术中、术后出血量增加，并且栓塞的发生会导致心梗，脑梗等严重并发症［4］。由于肝素有个体抗凝反应差异大的特性，在CPB过程中肝素与鱼精蛋白的用量应个体化给予，从而实施完整的个体化抗凝策略，减少患者术中、术后出血量，改善患者预后。

1975年，由BULL等［5］提出的肝素剂量-反应曲线，用于指导CPB期间肝素的使用，即个体化给予患者肝素。但后续研究发现，ACT值与肝素反应曲线并非直线关系，并且由于CPB对患者凝血功能的影响，导致术前确定的反应曲线发生变化，也不能直接用于CPB后肝素的预测。这可能是导致使用肝素剂量-反应曲线不能够指导体外循环手术减少出血的主要原因。

1948年，HARTERT研究制定了血栓弹力图［6］，可直观体现血栓形成和纤维蛋白溶解以及整个凝固过程的动态信息。若依据TEG检测结果进行干预，可减少术中患者出血量，降低患者出血风险，因此TEG检测具有良好的术前评估价值［7］。IGNJATOVIC等［8］研究表明，体外循环肝素中和后的血栓弹力图能更好地反映机体的凝血功能，其敏感性与特异性均优于ACT。但是也受到种种限制：（1）心血管手术需在低温条件下进行，TEG测试的温度为37℃，因此无法监测低温状态下患者真实的凝血状况；（2）TEG测定需要30 min，但血标本在此过程中已发生变化，因此TEG无法准确反映患者实时凝血状态；（3）TEG正常值范围比较宽，还应结合临床解读监测结果［9-11］。

虽然国内外有此方面相关研究，但临床上相对精确使用抗凝剂与拮抗剂的个体化运用策略并不明确。现体外循环中给予肝素为375 U/kg，并以125 U∶1.2 mg的比例给予鱼精蛋白进行拮抗。肝素的给药剂量未个体化给予，而鱼精蛋白的给予量并未考虑到肝素代谢的问题。CPB中虽然未中和的肝素会导致术后出血，但使用过量的鱼精蛋白也会导致术后出血量增加［12-14］。方强等［15］研究发现，CPB结束时采用低剂量鱼精蛋白拮抗即能充分有效地中和肝素，表明既往临床中运用的固定剂量拮抗法会导致鱼精蛋白过量。

本研究运用双滴定法对患者进行个体化的抗凝与拮抗。通过将传统法组，肝素滴定法组，肝素-鱼精蛋白双滴定法组的比较发现：肝素滴定法组与肝素-鱼精蛋白双滴定法组所使用肝素与鱼精蛋白剂量均小于传统法组。提示患者使用固定比例给药方案给予的肝素与鱼精蛋白剂量都大于滴定法。肝素-鱼精蛋白滴定法组患者出血量在0～500 mL之间，肝素滴定法组160～570 mL，传统法组150～980 mL，其中有1例超过1 000 mL。提示目前临床上使用固定剂量与比例给体外循环下心脏直视手术患者进行抗凝与拮抗是造成术后出血量增加的原因。因此，运用肝素-鱼精蛋白双滴定法进行抗凝管理的患者，由于抗凝方案的个体化与精准化，减少了患者术后出血量。这与RUNGE等［16］的研究结果一致，精准的抗凝策略可减少患者术后出血。并且，传统组患者ICU滞留天数大于肝素滴定法组与肝素-鱼精蛋白双滴定法组，提示双滴定法的运用可改善患者转归，降低医疗耗费。

图1 24 h胸腔引流量Fig.1 Thoracic drainage 24 hours

表4 其他项目Tab.4 Other data±s

注：a，传统法组与肝素滴定组差异有统计学意义；b，传统法组与肝素-鱼精蛋白滴定组差异有统计学意义

项目转机时间（min）术中最低体温（℃）手术时间（min）ICU时间（min）住院时间术后并发症传统法组68.47±26.70 32.41±720.60 212.00±41.68 34.34±34.43ab 14.40±6.23 0肝素滴定组62.50±20.62 32.50±0.60 196.33±35.89 20.90±5.47a 12.40±4.44 0肝素-鱼精蛋白滴定组74.47±45.39 32.41±0.50 199±46.23 20.66±8.26b 11.83±8.92 0 P值0.369 0.806 0.299 0 0.311

目前国内外对滴定法减少患者术后出血与输血的问题有待争议。但本实验运用双滴定法，对体外循环心脏手术患者进行更精准的个体化抗凝与拮抗。结果表明，与传统固定剂量方案相比，双滴定法所运用的个体化抗凝策略，使得不同患者对肝素抗凝反应的差异性得到有效控制，从而减少了术中输血量与术后胸腔引流量。本研究不足之处，应对传统法-鱼精蛋白滴定组进行研究，便于临床运用，下一步将对此方面进行研究补充。

综上所述，与体外循环下心脏直视手术患者所使用的固定剂量给药方案相比，肝素-鱼精蛋白双滴定法更能减少患者术中输血量与术后出血量。减少患者术中对血制品的用量，并且降低术后医疗费用。体外循环下肝素-鱼精蛋白双滴定法为抗凝药物的临床运用进行更精准的优化，改善患者预后，值得推广运用。

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