阿仑膦酸钠改善类风湿关节炎患者骨密度水平及临床意义

宋宇 徐光铮

摘 要 目的：分析阿侖膦酸钠（福善美）是否能够改善类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者骨密度并探讨其临床意义。方法：收集2013年1月—2014年1月收治的RA合并骨质疏松患者60例，分为治疗组和对照组各30例。治疗组服用阿仑膦酸钠70 mg/周、阿法骨化醇0.5 g/d和钙片1片（含元素钙600 mg、维生素D 125 U），对照组服用阿法骨化醇0.5 g/d和钙片1片。治疗12个月后，采用双能X线吸收仪测定患者骨密度，用双手X线Sharp评分（SHS）评定患者骨侵蚀及狭窄程度，记录患者炎症指标（细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1）。结果：治疗12个月时，治疗组骨密度显著高于对照组（P<0.05）。治疗组和对照组的健康评估问卷得分（1. 4±0. 7比1. 7±0. 7）、X线关节间隙狭窄评分（24±25比43±30）、X线骨侵蚀评分（20±24比40±35）和Sharp评分（45±67比84±63）差异有统计学意义（P均<0.05）。治疗12个月后，治疗组的细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1水平均低于对照组。结论：早期持续给予阿仑膦酸钠并联合阿法骨化醇和钙片，能有效改善RA患者的骨密度，控制骨侵蚀发展。

关键词 类风湿关节炎；骨质疏松；阿仑膦酸钠

中图分类号：R681 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）06-0015-03

Alendronate in the improvement of bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis and its clinical significance

SONG Yu， XU Guangzheng

（Xujiahui Community Health Service Center of Xiuhui District， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Objective： To analyze whether or not alendronate （famamy） could improve bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis （RA） and to explore its clinical significance. Methods： From January 2013 to January 2014， 60 cases of RA combined with osteoporosis were collected and divided into a treatment group and a control group with 30 cases each. The treatment group took alendronate 70 mg/ week， alfacalcidol 0.5 g/d and 1 calcium tablet （containing elements of calcium 600 mg and vitamin D 125 U）. The control group was treated with alfacalcidol 0.5 g/d and 1 calcium tablet. After 12 months of treatment， the bone density of the patients was measured by dual energy X-ray absorptiometer. Sharp-van der Heijde （SHS） for both hands was used to evaluate the degree of bone erosion and stenosis in patients. The inflammatory markers（cell sedimentation rate， C reactive protein， rheumatoid factor， TNF-alpha and interleukin-1） were recorded. Results： After 12 months of treatment， the bone mineral density in the treatment group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. The statistical difference was found between treatment group and control group in health assessment questionnaire score （1.4±0.7 vs 1.7±0.7）， the X-ray joint space stenosis score（24±25 vs 43±30）， the X-ray bone erosion score（20±24 vs 40±35） and the Sharp score（45±67 vs 84±63）. After 12 months of treatment， the cell sedimentation rate， C reactive protein， rheumatoid factor， TNF-alpha and interleukin-1 level in the treatment group were all lower than those in the control group. Conclusion： Early continuous administration of alendronate combined with alfacalcidol and calcium can effectively improve the bone mineral density and control the development of bone erosion in RA patients.

KEY WORDS rheumatoid arthritis； osteoporosis； alendronate sodium

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节、骨和滑膜为主的慢性系统性炎症性自身免疫疾病，发病机制尚不明确。骨质疏松是RA常见的临床并发症，也是RA骨侵蚀影像学的最早期改变之一，RA中骨质疏松的发生是多种因素共同作用的结果[1]，可能与患者本身的活动性、年龄、病程、活动受限、体质指数（BMI）及药物治疗（如糖皮质激素）有关[2]。有研究报道RA患者中骨密度的降低和骨质疏松的发生均比健康人更常见[3]，阿仑膦酸钠（商品名：福善美）符合中国以及全球各大指南对于治疗骨质疏松的要求。本研究比较阿仑膦酸钠与阿法骨化醇改善RA患者骨密度的效果及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月—2014年1月收治的RA合并骨质疏松患者60例，均符合美国风湿病学会1987年诊断标准[4]，无严重肾功能损害、甲状腺、甲状旁腺等疾病。采用随机数字表法将60例患者随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组中男4例，女26例，年龄（68.40±5.99）岁，BMI为（21.73±5.91）kg/m2，骨密度（0.628±0.190）g/cm2，25（OH）D（15.0±2.90）ng/ml。对照组中男4例，女26例，年龄（68.97±5.79）岁，BMI为（22.07±4.87）kg/m2，骨密度（0.684±0.247）g/cm2），25（OH）D（14.83±3.052）ng/ml。两组一般资料相比差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

两组患者每天均口服钙尔奇D 1片（含元素钙600 mg、维生素D 125 U，苏州立达医药公司）。对照组同时服用阿法骨化醇0.5 g/d；治疗组同时服用阿法骨化醇0.5 g/d和阿仑膦酸钠70 mg/周，两组均服药12个月。分别在治疗前、持续治疗6个月及12个月用QDR-2 000型双能X线骨密度仪（Hologic公司，DEXA）测定所有患者的腰椎L2～4和股骨颈的骨密度、双手X线骨侵蚀及疾病活动度。治疗12个月时，检测患者红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1水平。同时，采用健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ）对患者进行问卷调查，由专人先对患者做解释和指导，然后由患者独立完成问卷。

1.3 评估标准

骨质疏松诊断参照中国人骨质疏松推荐标准[5]：如有1个或1个以上部位骨密度值低于正常同性别峰值1 s则诊断为骨量减少，低于正常同性别峰值2.5 s则诊断为骨质疏松症。X线骨侵蚀及疾病活动度评价：患者骨侵蚀程度采用双手X线分期，I、Ⅱ期为非骨侵蚀，Ⅲ、Ⅳ期为骨侵蚀。患者关节间隙狭窄程度采用影像学评分，即Sharp评分[6]，每只手及腕的18个区域的狭窄评分为0～4分，17个区域的骨侵蚀评分为0～5分，两者相加后为Sharp评分[6]。

1.4 统计学处理

用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用率表示，组间比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后骨密度比较

治疗前和治疗6个月时，两组相应部位的骨密度值比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而治疗12个月时两组差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 两组临床指标及疾病活动性

两组HAQ得分、X线关节间隙狭窄评分、X线骨侵蚀评分、Sharp评分差异有统计学意义（P<0.05），而关节肿胀数、关节压痛数等组间差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 兩组治疗后生化指标变化

治疗后，治疗组ESR、CRP、RF、TNF-α、IL-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，表3）。

3 讨论

众多研究一直热衷于RA患者局灶性骨侵蚀方面的研究，但大量研究提示骨质疏松是RA骨侵蚀的早期表现，且已证实RA患者存在高骨质疏松发生率[7]。美国风湿病学会发布的治疗指南[8]已经认识到RA并发骨质疏松的严重破坏性，提出除常规治疗骨质疏松外，建议糖皮质激素长期使用时，每天剂量不超过10 mg，同时保证每天摄人1 000 mg的钙和400～800 U维生素D。对于绝经后女性RA患者，若无禁忌，可考虑激素替代治疗；而且双磷酸盐能有效防止骨丢失，建议与糖皮质激素同时使用。从病理机制看，RA患者的骨质疏松和骨侵蚀具有共同的致病基础和相似的影响因素，但有关两者之间的内在联系的研究并不多[9-10]。本研究显示，早期持续给予RA患者双膦酸盐类药物，如阿仑膦酸钠+活性维生素D，可以有效改善RA患者骨量继续丢失，而单纯给予活性维生素D治疗却不同；侵蚀性改变是RA患者骨与关节损害的主要特点，也是RA患者致残的重要原因。研究表明，破骨细胞在RA骨侵蚀中起着重要作用，而阿仑膦酸钠可以有效抑制破骨细胞活性，持续增加骨质疏松患者的骨量[3]。RA致残的主要原因是关节软骨及骨破坏，在炎症通路启动、活化，最终导致骨关节破坏，其中破骨细胞起着重要作用。IL-1、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和TNF-α介导破骨细胞的分化和活性调节，与RA骨破坏的发生、发展密切相关。双磷酸盐可以通过抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的关键酶——焦磷酸法尼酯合酶的活性，使法尼基焦磷酸无法形成，从而抑制下游蛋白合成。本研究结果也证实，阿仑膦酸钠可以有效降低IL-1和TNF-α 水平，与对照组相比能明显改善骨密度以及RA的临床症状[11]。Daniel等[12]的研究也提示，RA患者的局部骨侵蚀灶分数的高低及血清RF阳性或阴性与骨密度之间存在着某些潜在关联。本研究结果显示，治疗组双手关节Sharp评分较对照组更高，提示RA患者的局部骨侵蚀越严重，其骨质疏松的发生越明显，控制骨质疏松的继续发展可以有效逆转RA患者骨侵蚀的进程。由此可见，全身骨质疏松和局部骨侵蚀作为RA患者关节与骨损害的基本表现形式是普遍共同存在的，且两者之间具有明显的相关性，双磷酸盐在抑制破骨细胞活性、改善骨密度、炎症反应以及保护软骨细胞都有一定的作用，为临床治疗RA提供了理论依据。早期规范地使用抗骨质疏松药物如阿仑膦酸钠，能有效控制骨质疏松的发生、发展，定期检测骨密度，可有效增加骨量，改善RA患者炎症以及关节炎的临床症状。

參考文献

[1] Gennari L， De Paola V， Merlotti D， et al. Steroid hormone receptor gene polymorphisms and osteoporosis： a pharmacogenomicreview[J]. Expert Opin Pharmacother， 2007， 8（5）： 537-553.

[2] Murariu RV， Macovei LA， Brujbu IC. Osteoporosis in rheumatoid arthritis[J]. Rev Med Chir Soc Med Nat Lasi， 2013， （2）： 394-403.

[3] Haugeberg G， Uhlig T， Falch JA， et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis： result from 394 patients in the olso county rheumatoid arthritis register[J]. Arthritis Rheum， 2000， 43（3）： 522-530.

[4] 林冰. 一九八七年美国风湿病学会对类风湿性关节炎诊断的修订标准[J]. 中国康复医学杂志， 1989， 4（1）： 42-43.

[5] 中国老年学学会骨质疏松委员会“骨质疏松诊断标准”学科组. 中国人骨质疏松症建议诊断标准（第二稿）[C]//全国老年骨质疏松专题学术研讨会论文汇编. 北京： 中华预防医学会， 2000： 30-36.

[6] Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/ van der Heijdemethod[J]. J Rheumatol， 1999， 26（3）： 743-745.

[7] 齐姗， 徐胜前， 肖会， 等. 早期类风湿关节炎患者骨质疏松与骨侵蚀的关系[J]. 中华全科医学， 2016， 14（1）： 6-8.

[8] Szentpetery A， McKenna MJ， Murray BF， et al. Periarticular bone gain at proximal interphalangeal joints and changes in bone turnover markers in response to tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid and psoriatic arthritis[J]. J Rheumatol， 2013， 40（5）： 653-662.

[9] 徐丽玲， 苏茵. 2015年美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志， 2016， 20（1）： 69-70.

[10] David TWJ， Hansen MS， H？rslev-Petersen K， et al. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis （ERA）. Influence of alendronate （AL） and glucocorticoid treatment， and disease activity[J]. Bone， 2011. 48（2）： S211.

[11] 王哲彦， 王文雅， 张柳， 等. 阿仑膦酸钠对IL-1β体外诱导培养的大鼠膝关节软骨细胞影响的实验研究[J]. 中国修复重建外科杂志， 2011， 25（1）： 50-55.

[12] Solomon DH， Finkelstein JS， Shadick N， et al. The relationship between focal erosions and generalized osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum， 2009， 60（6）： 1624-1631.