早期帕金森病患者快眼动睡眠行为障碍的相关因素☆

唐雨诗 潘玉君

快眼动睡眠行为障碍 （rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）是指快眼动睡眠期肌肉失弛缓，出现“梦境扮演行为”的一种发作性疾病。近几年研究显示80%以上特发性RBD患者都会发展成帕金森病（Parkinson disease,PD）等神经变性病，RBD作为PD重要的前驱标志或运动前症状，对其进行研究有利于开发PD神经保护策略，以在运动症状之前减缓神经变性[1-3]。国内外研究报道PD中RBD的发病率为20%～72%，远高于普通人群[4-5]。PD伴发RBD的影响因素众多，包括老年、男性、疾病持续时间长、运动障碍、认知和自主神经功能障碍等[6-7]。尽管RBD和这些因素间的因果关系尚未明确，但RBD可能代表着更广泛的神经变性。现对125例早期PD患者的RBD发病率及相关因素进行研究，以进一步了解RBD与PD临床特征之间的关联，有助于尽早识别和及时干预RBD，延缓PD病情发展。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2016年11月至2017年10月在哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科门诊就诊及住院治疗的125例早期PD患者。入组标准：①符合《中国帕金森病诊断标准（2016版）》[8]；②改良H-Y分级为1～2.5级。排除标准：①各种原因所致的继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征；②已接受脑部深刺激、神经核毁损术的PD患者；③合并可能导致RBD的其他疾病，如蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、脑炎等；④可能存在药物诱导RBD的患者；⑤排除流行性感冒、鼻炎、脑肿瘤、脑创伤、药物等导致的嗅觉障碍。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料的收集 记录患者一般信息，包括年龄、性别、教育程度、PD起病年龄、病程。详细记录用药情况（用药至少1个月）包括药物种类、左旋多巴等效剂量 （levodopa equivalent dose,LED）及时间情况。采用改良H-Y分级评价疾病严重程度。采用简易智力状态检查量表（minimum mental state examination,MMSE）评价智能情况。采用统一帕金森病评价量表第三部分 （unified Parkinson’s disease rating scaleⅢ,UPDRS-Ⅲ）评价运动功能；通过UPDRS-Ⅲ中震颤和强直的评分比值判断PD运动亚型 （＞1为震颤型 PD，＜1为强直型PD）[9]。采用冻结步态量表 （new freezing of gait questionnaire,NFOG-Q）第三项回答“YES”诊断冻结[10]。采用嗅觉量表（hyposmia rating scale,HRS）评价嗅觉[11]。便秘是指大便次数少于1周3次且自觉费劲，持续时间3个月以上。采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）评价抑郁：＞13分考虑为抑郁。询问患者是否具有早醒、入睡困难以及睡眠维持困难来暂时诊断失眠。RLS是根据2014年国际睡眠疾病分类第三版（the international classification of sleep disorders,third edition,ICSD-3）进行诊断[12]。白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）是采用 Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）来评定：≥10分可以诊断。询问是否打鼾。

1.2.2 分组 根据ICSD-3的RBD最低诊断标准，无法进行多导睡眠监测（polysomnography，PSG）的患者具有典型的RBD症状时可以临床确诊为RBD[12]。本研究中通过患者回答RBD筛查问卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire,RBDSQ）评分≥6分，且床伴回答梅奥睡眠量表（Mayo sleep questionnaire,MSQ）第一个问题为“YES”来诊断RBD[13]。根据是否合并RBD，将早期PD患者分成伴RBD和不伴RBD两组。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0进行统计学处理，P＜0.05表示差异有统计学意义。单因素分析时计量资料中正态分布的数据以（±s）表示，采用t检验；非正态分布的数据以中位数 （四分位数）表示，采用U检验。计数资料采用率（%）表示，采用卡方检验。再将有统计学意义的变量采用Logistic回归进行多因素分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 RBD的发生情况本研究共纳入125例早期PD患者，其中51例伴发RBD，RBD的发病率为40.80%。伴有RBD的患者中有18例的RBD症状在PD诊断之前就已经出现，但由于患者及家属不予以重视未能及时就诊，不能判断这些患者的PD是否由特发性RBD发展而来。因此未对这些患者单独分析。

2.2 两组临床资料的比较两组间性别（χ2=0.002，P=0.967）、教育程度（χ2=0.727，P=0.394）、PD 起病年龄（t=0.740，P=0.460）、PD 病 程（U=2209.000，P=0.102）、LED（U=2172.000，P=0.151）、UPDRS-Ⅲ评分 （U=2039.000，P=0.445）、MMSE 评分 （U=1993.500，P=0.495）、 嗅 觉 障 碍 （χ2=0.279，P=0.598）、HAMD评分 （U=2182.000，P=0.138）、 失眠（χ2=0.011，P=0.917）、EDS（χ2=0.155，P=0.694）及打鼾（χ2=0.059，P=0.808）比较均无统计学差异。两组间 年 龄 （t=2.863，P=0.004）、H-Y 分 级 （U=2306.500，P=0.024）、 强 直 型 PD （χ2=6.647，P=0.010）、冻结现象（χ2=7.971，P=0.005）、便秘（χ2=14.045，P=0.000）及 RLS（χ2=8.492，P=0.004）比较均有统计学差异（见表1）。

2.3 多因素Logistic回归分析结果以单因素筛选的有统计学意义的年龄、改良H-Y分级、强直型PD、冻结、便秘和RLS为自变量，以RBD为因变量。结果显示便秘 （OR=12.912，95%CI 1.980～12.253，P=0.001） 和 RLS （OR=6.378，95%CI 1.322～12.015，P=0.014）是早期PD伴发 RBD的独立危险因素（见表2）。

3 讨论

本研究中早期PD患者的RBD发病率为40.80%，与 ROLINSKI等[14]（47.2%）相似，与 BAIG等[15]（13.6%）不同。分析可能的原因：早期PD的判定方式不同，上述研究依据的是疾病持续时间；RBD的诊断方法较多包括筛查问卷，临床访问和PSG，导致RBD发病率范围很广；RBD的发病率是波动的，LAVAULT等[16]研究显示每年临床新发RBD的发病率为9%，临床RBD随着时间推移的消失率为14%。

RBD与更严重的运动和非运动症状相关，甚至在早期阶段。本研究显示早期PD中，伴RBD组和不伴RBD组间在PD运动亚型上存在差异，强直型PD与RBD更相关，与FERESHTEHNEJAD等[17]研究相似。在早期PD中与不伴RBD组相比，伴RBD组更容易出现冻结现象。ALIBIGLOU等[18]研究显示RBD肌张力调节异常可能与步态冻结的发病机制相关，解释了这一发现。

WU等[19]研究发现RBD、嗅觉障碍、便秘、抑郁均与PD发生的高风险相关。着重研究早期患者的这些运动前症状，对预测RBD和PD的发生发展将更有意义。本研究发现早期PD中RBD的发生与便秘相关，但与嗅觉障碍和抑郁无关。WU等[20]研究发现在整个PD进程中RBD和便秘具有相同的发病趋势，两者可能在病理机制上可能存在联系，便秘不仅只是外周神经受累，还涉及到路易体堆积的中枢机制。由此我们猜测对于PD患者，RBD脑桥延髓的病理改变可能是由肠神经系统（enteric nervous system,ENS）经迷走神经背核由下至上发展而来，但与嗅球关联不大。

表1 两组临床资料

表2 早期PD伴RBD的多因素Logistic回归分析

在睡眠障碍方面的研究发现RLS是早期PD伴发RBD的危险因素。可能的原因是RBD和RLS共同受多巴胺能神经传导通路调节，多巴胺激动剂的良好疗效表明了两者之间存在关系[21]。YLIKOSKI等[22]入组所有时期的PD患者进行研究发现，RBD的发病率与RLS有关。

本研究探讨了早期PD患者的RBD发病率及相关因素，结果显示RBD在PD早期非常常见，合并便秘和RLS的早期PD患者更易出现RBD，这为RBD的尽早识别提供帮助。然而本研究存在一些限制，大部分临床信息是基于对患者及家属的采访，会受到回忆偏倚的影响。没有对其他可能导致PD的因素如PD的家族史，烟草和咖啡以及环境暴露等进行统计。RBD和其他PD临床特征会随病情的发展而变化，因此需要对PD患者长期随访，完善客观检查和相关因素的统计，全面、纵向地评估病情变化，以更深入地揭示PD和RBD在病理机制上的联系。未来可以尝试根据RBD、便秘等临床预测因素，提出“前驱性”或“运动前”PD的诊断标准，及时进行靶向神经保护治疗，阻止或延缓PD的发展，使患者更获益。

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