青少年Mody2糖尿病发病机制和基因诊断

戴艺

[摘要] 青少年发病成年型糖尿病MODY属于高度异质性单基因遗传病，主要临床特点为儿童青少年起病，轻度高血糖，轻度糖耐量异常，阳性家族史，满足常染色体显性遗传规律。目前，已发现了13个基因与MODY发病相关。MODY2（葡萄糖激酶GCK突变）是常见类型，致病基因在胰岛β细胞表达，导致β细胞功能部分失活引起高血糖。MODY发病相关基因研究进展使得早期诊断成为可能，避免误诊为I型或2型糖尿病。该文就MODY2发病机制和相关的基因诊断进行综述。

[关键词] 儿童；青少年；高血糖；MODY2；糖尿病；基因诊断

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）12（a）-0191-02

青少年发病成年型糖尿病（maturity onset diabetes of young，MODY）属于高度异质性单基因遗传病，常染色体显性遗传，发病年龄早，且较常见于儿童和青少年[1]。1974年由Tattersall等首次报道一个家系[2]。目前，已发现了13种MODY亚型， MODY约占糖尿病的1%～3%，儿童发生率21～45/1 000 000，成人100/1 000 000[3]，常误诊为Ⅰ型或2型糖尿病。其中，MODY2占MODY的10%～60%左右[4，9]。诊断依靠基因分析。我国目前只有部分家系报道[5]。尚无全国的患病率数据。

1 青少年MODY2的发病机制

MODY2由于葡萄糖激酶基因（glucokinase，GCK）突变[6]，导致胰岛β细胞分泌功能缺陷，而非胰岛素抵抗。1992年，Froguel 等[7]首次报道。GCK是由465个氨基酸构成的相对分子质量为50 000的单体蛋白，属于已糖激酶，是糖代谢过程中第一个限速酶，特异性将葡萄糖磷酸化为6磷酸葡萄糖，编码基因在7号染色体短臂，包括11个内含子和12个外显子。MODY2患者GCK突变导致酶部分失活，但仍保持了近50%正常功能[8]。GCK突变主要包括两种，失活及激活。激活突变会出现持续性的高胰岛素血症性低血糖，完全失活突变会出现永久性的新生儿糖尿病，部分失活导致MODY2[9]。MODY发病基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）构成2型糖尿病的多基因遗传背景。

GCK存在胰岛β细胞和肝细胞中，胰岛β细胞中的GCK受到葡萄糖浓度的调节，血糖的升高导致GCK的活性升高，促进了糖代谢，产生ATP，关闭了胰岛β细胞表面中的K+通道，Ca2+出现内流使胰岛素释放入血[10]。GCK的突变导致葡萄糖激酶表达受影响，降低活性，使胰岛β细胞降低了对于葡萄糖的敏感性下降，提高了胰岛素分泌阈值，降低胰岛素分泌。肝脏GCK受胰岛素水平的调节，血液胰岛素激活肝细胞GCK导致葡萄糖转变成为6-磷酸葡萄糖，合成肝糖原。如果GCK出现变化，使葡萄糖激酶的表达受到影响，降低肝糖原的合成，提高葡萄糖，以此就会导致高血糖[11]。

2 CGK和β细胞的联系

1992年，研究人员[10]在圣路易斯华盛顿大学实验室中第一次克隆了人的GCK，发现具有多个外显子、独立胰腺及肝脏启动子；之后还对于多个MODY家系连锁进行了全面的研究，研究结果表示其中有14个和葡萄糖激酶连锁，有45个不同种类的GCK的突变。截止到目前，相关文献显示，有1441个家系的表征存在620种的GCK突变。GCK处于染色体7P中[12]，现在已经发现的GCK基因突变类型的相序主要包括：葡萄糖激酶外显子7中的无义突变；GAG和TAG；相关人员还报道了两个外显子错义突变，突变葡萄糖激酶因为损伤β细胞的葡萄糖感受功能，以此使胰岛素无法正常分泌。在2011年，报道了中国的高血糖家庭[13]，发现GCK中的全新错义突变——E339K，此突变会降低葡萄糖激酶合成，并且还会导致GCK的稳定性及活力有所降低。总体来说，GCK突变会对葡萄糖激酶造成影响，从而对胰岛的分泌功能造成影响，引起血糖升高[14]。①基因的突变降低葡萄糖激酶基因酶；②基因突变对蛋白结构造成了影响，并且也对酶的稳定性造成了一定的影响；③基因突变降低了葡萄糖激酶基因的活力；④基因突变对葡萄糖激酶基因和相应蛋白的协调作用造成了一定的影响，从而导致葡萄糖磷酸化潜力有所降低，以此降低胰岛β细胞和葡萄糖的敏感性，所以在用餐之后的肝糖原合成会有所缺陷，以此导致出现高血糖[15]。

3 MODY2诊断与基因诊断

儿童起病的高血糖患者，血糖轻度升高，并且时间较长，高达数月或者多年。糖化血红蛋白轻度升高；父母或曾父母有2型糖尿病史，没有相关并发症，或者父母没有糖尿病；糖耐量试验 2 h血糖的增值70%在3 mmol/L以下， 95%在5 mol/L以下，>6 mmol/L 的并不常见[16]。这种患儿高度怀疑MODY。MODY2诊断只能根据基因分析。临床医生对MODY2认知不足，疾病临床表现没有特异性，容易误诊为I型或2型糖尿病，因此需要大数据对临床进行指导[17]。

目前多个国家的研究学者要求有以下病史特点的患儿进行基因检测：①空腹血糖的轻度升高，并且时间较长，高达数月或者多年，并且糖化血红蛋白的轻度升高；②父母没有相关并发症的2型糖尿病患者，或者父母没有糖尿病；③OGTT 2 h血糖的增值在3 mmol/L以下。

研究人员在对大量I型糖尿病患者调查发现，如果患者满足以下标准，那么GCK突变的检测阳性率上升到50%左右。①胰岛素抗体阴性；②家族中连续三代都具有糖尿病；③每天的胰岛素量在0.5 U/（kg.d）以下，糖化红血蛋白在7%以下。

目前发现GCK基因突变有200多个，包括单碱基突变或小片段缺失、插入，包括错义突变、移码突变、无义突变等。

對单基因病的致病基因分析可以通过定位克隆、物理图谱、候选基因法等实现。从20世纪90年代开始Sanger 到2009年全外显子组测序技术的开展，有助实现高精度SNP检测，是发现更多单基因病的方法，多重链接探针扩增技术（MLPA）可以检测基因拷贝数变化和大片段重复、缺失。已经开展的全基因组外显子检测被认为有助于单基因病分子诊断。目前，一代测序是验证MODY2的标准[18]。

综上所述，GCK突变导致MODY2的特点就是早发、持续的空腹血糖升高，有家族史，临床表现与I型和2型糖尿病无特异性，容易误诊为I型或2型糖尿病。确诊需要基因分析。

[参考文献]

[1] Stefan S，Fajans MD，Graeme I，et al.Polonsky MD，Molecular Mechanisms And Clinical Pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes Of The Young[J].N Engl Med，2001，345（3）：971-980.

[2] Tattersall RB.Mildfamilialdiabetes withdominantinheritance[J].OJ Medals，1974，43：339-357

[3] Ahmet Anik，Gonul Catli，Ayhan Abaci，et al.Maturity-onset diabetes of the young（MODY） an update[J].J Pediatr Endocr Met，2015，28（3-4）：251.

[4] 王志新. 中国青少年成人起病型糖尿病（MODY）患者筛查及GCK基因突变功能学研究[D]. 北京：北京協和医学院， 2014.

[5] 梁黎， 王春林. 青少年发病的成人型糖尿病诊治进展[J]. 中华实用儿科临床杂志， 2015， 30（20）：1528-1531.

[6] 周庆菊， 李蓉. MODY2的认识及诊疗进展[J]. 国际内分泌代谢杂志， 2016，36（3）：180-183.

[7] Froguel P，Vaxillaire M，Sun F，et al.Close linkage of glucokinase locus on chromosomen7P to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Nature，1992，356（6365）：162-164.

[8] 王志新，于淼，郑佳，等.四例中国青少年的成人起病型糖尿病2型家系的临床与分子遗传学研究[J]. 中国糖尿病杂志， 2014， 6（1）：21-26.

[9] 肖芳芳，时立新，张淼，等. 一个葡萄糖激酶基因Gly162Asp错义突变致青少年发病的成年型糖尿病2型家系报告[J]. 中国糖尿病杂志， 2017， 25（8）：680-685.

[10] 李秀珍， 刘丽， 梁翠丽，等. 青少年发病的成年型糖尿病2型一家系[J]. 中华儿科杂志， 2014， 52（11）：867-871.

[11] 刘子勤， 宋福英， 刘颖，等. 青少年起病的成人型糖尿病5例基因诊断及临床特征[J].中华实用儿科临床杂志， 2016，31（20）：1546-1549.

[12] 罗伊. 青少年的成年起病型糖尿病及糖尿病周围神经病变的分子遗传学研究[D].上海：上海交通大学， 2015.

[13] Zhang M， Zhou JJ， Cui W， et al. Molecular and phenotypic characteristics of maturity-onset diabetes of the young compared with early onset type 2 diabetes in China[J]. Journal of Diabetes， 2015， 7（6）：858-863.

[14] 马帅， 郭振奎， 丁文宇，等. 1个早发糖尿病合并肾发育异常家系的HNF1β基因分析[J].山东医药，2016，56（14）：52-54.

[15] 王亚超， 郭振奎， 荣海钦. 早发糖尿病合并肝囊肿家系肝细胞核因子1β基因的突变研究[J].临床荟萃，2013，28（6）：640-642.

[16] McDonald TJ，Ellard S.Maturity onset diabetes of the young：identification and diagnosis[J].Ann Clin Biochem，2013，50（Pt5）：403-415.

[17] 郭灵东， 刘国良. MODY2的研究、认识现状及处理[J].实用糖尿病杂志， 2017（1）：8-10.

[18] 罗伊， 王从容. 青少年的成人起病型糖尿病基因大片段缺失、重复研究进展[J].中国糖尿病杂志，2014，6（12）：907-910.

（收稿日期：2017-09-06）