抗生素替代品

张江

中图分类号：S831.5 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）05-0072-02

4 应用某些新化合物和抗菌工艺

4.1 规律成簇间隔短回文重复（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）

这是一种基于细菌保护自身免受噬菌体攻击策略的基因编辑技术。研究人员正在将这个系统转移到细菌体内，使细菌自杀。通常，细菌通过生成与外源生物特定基因序列相匹配的短RNA序列来检测和破坏噬菌体等侵入物。这个RNA片段通过引导Cas9酶切割DNA来消灭入侵者。目前研究人员正在设计针对特定细菌基因组的CRISPR序列，一些科学家正针对耐药性细菌基因设计CRISPR死亡开关。

4.2 金属

铜和银等金属是最古老的抗菌剂。公元前四世纪曾用于治疗伤口，更早时候的古代波斯国王使用它们来消毒食物和水。现在一些研究团队正在探索使用金属纳米粒子进行抗菌治疗。金属可在体内累积并产生高毒性，因此其使用可能主要限于皮肤感染的外用软膏。镓是一个例外，它对细菌有毒性，但在人体静脉注射治疗肺部感染时对人体非常安全。初步研究表明，金属在分解肺部微生物生物膜并改善患者呼吸方面有一定效果。

4.3 益生菌

益生菌是经过选择，可以口服的微生物，剂量足够时对宿主具有有益作用。益生菌混合物或艰难梭菌非产毒孢子可提供治疗或预防作用，改善临床治疗艰难梭菌相关性腹泻和抗生素相关性腹泻的效果。

4.4 其他相關研究

4.4.1 免疫抑制

细菌感染可导致宿主过度的固有免疫应答（从全身炎症反应综合征到败血性休克），促炎症细胞因子反应使宿主的损伤更加严重。结合使用抗生素和细胞因子的这种选择性反应，可减少病原体诱导的组织损伤。

4.4.2 抗耐药性核酸

抗生素抗性基因通常通过转移性质粒传播，特别是在革兰氏阴性病原体中。有效去除抗性基因可提高细菌对常规抗生素的敏感性。

4.4.3 抗菌核酸

学术界和生物技术公司正在研究使用核酸直接杀死细菌。目前研究处于早期阶段，但无论如何，这些方法将持续进行，以支持基础微生物遗传学研究。

4.4.4 脂质体富集毒素

病原体通常分泌破坏哺乳动物细胞的毒素并引起炎症。研究表明，使用脂质体作为结合毒素的诱导剂，可减少对细胞的损伤并降低疾病的严重程度。

4.4.4 抗生素降解酶降低耐药性

抗生素通过肠道排出时，正常肠道菌与抗生素接触可能产生耐药性，并诱导艰难梭菌相关性腹泻或抗生素相关性腹泻。研究表明，口服β-内酰胺酶可以破坏粪便中的β-内酰胺。不过证明降解酶的临床效果可能具有挑战性。

4.4.5 金属螯合

病原菌需要锌、锰和铁离子，以充分表达其致病性或毒力、促进生物膜形成，并提高多种必需酶和金属-β-内酰胺酶活性。金属螯合可以阻止致病菌的这些关键过程。

4.4.6 α-适配子（Alphamers）

α-适配子是免疫调节剂，由与半乳糖-β-1，3-半乳糖基-β-1，4-乙酰氨基葡萄糖抗原决定簇组成，可将内源性抗半乳糖抗体重定向至病原体，从而增强免疫清除能力。

4.4.7 P4肽免疫刺激

P4肽是带有28个氨基酸的化学合成肽，源于肺炎链球菌表面的毒力因子PsaA，可以增强吞噬杀菌能力。P4肽可刺激小鼠肺炎链球菌感染疾病模型中调理吞噬摄取能力和杀伤能力。通过鼻内给予P4肽和腹膜内给予IgG，小鼠模型100%存活并显著降低细菌量。基于P4肽、IgG和抗生素的疗法可能是未来有效的治疗方案。

4.4.8 掠食细菌

掠食细菌可用于控制其他致病性细菌。已经鉴定出多种不同类型的掠食细菌，其中弧菌及蛭弧菌类（BALOs）尤为有前景。蛭弧菌类是能运动的变形菌，专门捕食革兰氏阴性菌获取能量和营养成分。许多蛭弧菌类的基因组可编码多种水解酶（如DNA酶和蛋白酶），这些酶可攻击细菌生物膜，这些酶是消化食物所必需的。生物膜降低了细菌对抗生素的敏感性，因此破坏生物膜非常重要。

5 使用植物抗菌剂、免疫刺激剂及相关成分

目前，在治疗各种动物以及渔业、园艺和其他相关应用中几乎使用同类抗菌剂。这种做法值得重新思考。在草食动物的治疗中，使用药用植物的汁和多肉部分，至少可以部分替代抗菌药物。古代印度及世界各地的医药文献和实践中均推荐了许多植物、植物提取物及天然产物的抗菌作用。许多研究人员对植物的抗菌、免疫刺激和其他相关效果进行了评述，例如植物用于组织和伤口愈合、防腐、皮肤感染和免疫刺激。据报道，多种植物提取物具有抗菌活性，不过大多结果是在体外或对实验动物进行测试时取得的。另外许多网站和博客声称多种植物、天然产物具有替代抗生素的效力。比如：芦荟、美国金盏花、熊果、蓝旗鸢尾、牛蒡、甜辣椒、三齿拉雷亚灌木、丁香、白叶藤、松果菊、桉叶油、大蒜、姜、西柚籽提取物、水飞蓟、蜂蜜、山葵、杜松、甘草、半边莲、毛蕊花、没药、旱金莲、牛至油、商陆根、红三叶草、鼠尾草、百里香、松萝、蓝花赝靛、艾草、蔓越莓汁、黄花稔、山麻杆、三叶鬼针草、黄花蒿、黑胡椒、橄榄叶提取物、银翘、Epi Cor（酿酒酵母干发酵物）、接骨木果、椰油、连翘、奥勒冈葡萄、冬穿心莲、麦卢卡蜂蜜、洋葱、姜黄、肉桂、小豆蔻、罗勒和薰衣草油、斑叶钟花茶、蜂胶、龙血等。

各种不同植物生成的抗菌化学物质也是其生存竞争进化结果的一部分。可以假定草药或其他不常见抗菌物质的作用机理与目前使用的抗菌物质不同。因此目标微生物在进化出对这些物质的抗性之前，它们必须适应这些不同类型的抗菌化学物质。

即使我们能够成功解决大多数感染性微生物，以下几点也需要更加认真地考虑，以防今后这些关键因素反复出现。

（1） 在考虑抗菌物质时需要考虑最低的防病要求，如良好的卫生习惯、足够的公共卫生意识、在医疗服务机构中建立无菌设施与环境、改变不健康的居所和习惯等。例如，改变贫民窟中贫困生活条件和不卫生环境远远比使用抗菌药治疗细菌性疾病重要。

（2） 在不同物种的动物、鸟类、鱼类中使用相同的抗菌剂治疗疾病以及在农业或园艺作业中使用同类抗菌剂控制微生物感染值得重新考虑。

（3） 应尽量使用生物资源并进行生物控制作为抗生素的替代方案。可以使用不同的药用植物/植物提取物治疗食草动物的疾病。可对有毒植物及其组分用作农业和园艺中的生物药物开展研究。

（4） 保持正确的卫生习惯和营养水平，直接通过食物或间接通过食物链降低不同类型毒素进入体内的速度，通过草药增强免疫和免疫刺激，降低抗菌剂使用压力。

参考文献（略）