无抗时代：维乐妥?不仅仅是仔猪的首选利器

翟恒孝 任文 汪仕奎 吴金龙

摘 要：苯甲酸作为一种潜在的抗生素替代物已经被广泛应用在养猪生产中，它能有效提高猪的生长性能并维持其健康。然而，结合不同日龄猪的生理特点，传统观点认为酸制剂在仔猪上的应用效果更佳，因而苯甲酸的使用最早起源于仔猪，但是苯甲酸在生长肥育猪上的应用数据还相对缺乏。因此，本文结合我们目前对苯甲酸在仔猪和生长肥育猪上的应用研究，总结了猪分泌酸的特点和相关机理，以及苯甲酸在猪上的应用效果，为苯甲酸在生长肥育猪上的应用提供支持。

关键词：抗生素替代物；苯甲酸；生长肥育猪；仔猪

中图分类号：S858.5 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）01-0033-05

众所周知，仔猪的胃肠道发育不完善，胃酸分泌不足，因此不能充分地消化日粮中的植物源性蛋白质，导致病原微生物在肠道内滋生，最终危及动物的健康和正常生长性能。酸化剂不仅能够补充大量的氢离子，而且具有一定的抑菌杀菌能力，这在仔猪上已经得到广泛共识。酸化剂的使用最早起源于仔猪，Cole等[1]发现在断奶仔猪的饮水中添加乳酸能够提高动物增重和饲料转化率，同时减少十二指肠和空肠中溶血性大肠杆菌的数量。文献中也有大量的报导和综述对有机酸的方方面面进行了探索和归纳，不难想象这些探索和归纳主要集中在仔猪上。帝斯曼公司推出的酸化剂——维乐妥?（苯甲酸）在全球范围内有大量的试验和数据来证明它在仔猪上的有效性，但在生长肥育猪上的数据还相对缺乏。本文就苯甲酸在养猪生产中的应用进行总结和分享。

1 机体分泌酸的特点

1.1 分泌盐酸的细胞

壁细胞，又称为泌酸细胞，是能够分泌盐酸的胃表皮细胞。如图1所示，壁细胞位于胃的分泌腺体上。分泌腺体由四个部分组成：凹部、峡部、颈部和底部，壁细胞存在于腺体的各个部分。我们已知晓猪胃黏膜可分为无分泌腺部和有分泌腺部。无分泌腺部较小，位于贲门周围，又称为食管部（胃溃疡发生的主要部位）。有分泌腺部可分为贲门腺区、胃底腺区和幽门腺区。

壁细胞的研究主要是通过动物模型（如小鼠和兔子）来解决人遇到的一些疾病问题。很多研究表明，胃分泌的盐酸随着年龄的增加而不断减少[3]。据估计，年龄大于60岁的美国人中大约30%会患有萎缩性肠炎。在这样情况下，胃酸分泌很少或者几乎为零。

Karam[2]综述了壁细胞的一些属性。笔者认为这些总结有助于我们理解和推敲猪胃分泌盐酸可能具有的特点和趋势，因此对壁细胞的属性也做简单的列举：

（1）壁细胞体积大，分布于腺体的各个部位。据估计在小鼠的胃黏膜组织中，壁细胞占上皮细胞的16%～21%[4]；（2）遗传决定了壁细胞具有一定的生命周期。例如在小鼠上，生产一个壁细胞大约需要2 d，其生命周期大约为54 d；（3）位于腺体峡部的干细胞负责生产壁细胞，由此来维系壁细胞的更新换代；（4）成熟的壁细胞可以在胃腺体上朝着凹部或者底部两个方向迁移，但是分泌盐酸的能力在其迁移过程中不断减弱；（5）壁细胞的数量随着人年龄的增加而增加，但是壁细胞的直径增加到一定水平后就达到一个平台期[5]；（6）公鼠去势会减少壁细胞的数量和泌酸量，母鼠切除子宫会增加壁细胞的数量和泌酸量[6]。

以上关于壁细胞的属性能否简单地推演到猪上，答案很难揭晓，毕竟在家畜上诸如此类的基础研究还是微乎其微。尽管如此，我们对胃腺分泌的盐酸的功能在认识上还是比较统一的，主要表现在以下几个方面：（1）通过激活胃蛋白酶原转化成胃蛋白酶来协助蛋白的消化（pH在2.0时该转化的效率最佳）；（2）抵抗口腔摄入的病原菌；（3）抑制小肠中细菌和真菌的生长（在胃酸缺乏症患者中，25%患者的胃中发现了结肠的菌群）；（4）刺激胆汁和胰腺酶的分泌；（5）协助多种营养素（如一些维生素和微量元素）的吸收。

1.2 猪胃酸的分泌

研究猪胃酸分泌的方法主要有两种：海登海因小胃和胃插管。由于海登海因小胃技术获得的胃液的pH和胰蛋白酶活性显著低于胃插管技术，因此海登海因小胃技术已经受到质疑[7]。总结目前关于胃酸分泌的一些结论，我们可以发现：（1）皮质醇能够刺激猪在胎儿期胃酸的分泌[8]；（2）在仔猪产后的三周内，不成熟的壁细胞逐渐减少，成熟的壁细胞逐渐增加，泌酸功能不断得到完善[9]；（3）新生仔猪与中大猪相比，泌酸的能力顯著不足（表1），而且从表1中可以看出，蛋白质在胃中的水解程度和酸离子的多少息息相关；（4） 吃固体饲料的仔猪比吃奶的仔猪的胃大，而且泌酸能力要强；（5） 猪在商品猪场条件下比在干净的实验室条件下分泌的胃酸要少。

2 苯甲酸在猪上的应用效果

2.1 仔猪和酸制剂

当仔猪生长性能差、发生腹泻的时候，通常蛋白质的消化率会降低，病原微生物激增[10]。而胃腺分泌的盐酸恰恰可以起到“正本清源”的效果：提高蛋白质的消化率和抑制有害微生物的生长。饲料中添加酸化剂可以起到同样的效果，这就使得小猪日粮中添加酸制剂得到广泛应用。

Kil等[11]总结了17个关于酸制剂的动物试验，其中76%的酸制剂相对于对照组降低了胃的pH，平均改变量为-0.17（图2）。从图2中可以看出，酸制剂对胃肠道pH的改变主要发生在胃，而对其他部位的影响相对较小。虽然-0.17的变化数值较小，但是背后反映的氢离子的增加却是惊人的。如胃的pH从2.50降低到2.33，意味着单位体积的胃液中氢离子增加了大约50%。

有机酸可以抑菌也可以杀菌，其主要机理为：非解离的有机酸可以自由地穿透菌膜进入细菌，由于细菌体内pH接近7，所以有机酸迅速解离为阳离子（H+）和阴离子（A-）。这个反应能够降低细菌体内的pH，从而抑制了细菌赖以生存的酶系统。一些对pH敏感的肠杆菌由于不能忍受过多的氢离子而被抑制，有些菌甚至在不断消耗能量（ATP）清除体内H+的过程中衰亡[12-13]。当仔猪断奶时，大量的肠杆菌在肠道中增殖，而乳酸杆菌的数量受到严重抑制[14]。断奶使得本来泌酸能力不强的仔猪肠道“雪上加霜”，同时为酸制剂的使用创造了更好的机遇。

一些学者认为pKa（解离常数）高的有机酸更有效。这种理论的基础主要是弱酸更容易表现为脂溶性（未解离状态）；脂溶性更容易让弱酸穿透菌膜发挥作用。但是这种理论存在一定缺陷，原因在于pKa虽然被称为一个常数，但实际上却是不断变化的。它受环境温度、离子强度和具体溶剂的影响。水溶液条件下测定的pKa不足以反映有机酸在机体内特定生理环境下的实际情况。我们不能简单地把化学上的概念来指导我们面对的复杂的生理生化过程。药物动力学上已经有一些很好的模型来预测具体生理环境下一些药物（大部分是弱酸或弱碱）的pKa，这是值得我们借鉴的。另外，有机酸抗菌的效力还受到有机酸碳链形态、大小和饱和度的影响[15]。体外模拟试验表明，和其他有机酸相比，维乐妥?在胃和小肠的环境下对肠杆菌的杀菌能力有着明显的优势，见图3[16]，而试验中的丙酸、甲酸、丁酸、乳酸、富马酸、苯甲酸的pKa分别为4.87、3.75、4.82、3.86、3.03和4.20。从这里可以看出，pKa不能简单地作为预测有机酸抗菌能力的工具。

值得一提的是，苯甲酸在动物体内的代谢别具一格。据推算，日粮中大约89%的苯甲酸被吸收后到达肝脏，在肝脏结合一分子的甘氨酸后形成马尿酸（图4），马尿酸通过肾脏经尿液排出[17]。马尿酸可以降低粪池里排泄物的pH，阻止氨气的挥发，从而改善猪舍内的空气质量。图5显示的试验表明，在高蛋白日粮中使用维乐妥?能够显著提高马尿酸的排泄，进而帮助机体分担排氮的压力。

2.2 仔猪和维乐妥?

断奶后2～4周添加有机酸是最有效的，并且这种效果会随着猪日龄的增加而不断削弱[18]。酸制剂在生长猪上比在育肥猪上的效果要好[19]。

帝斯曼公司对维乐妥?进行了大量而充足的研究，主要包括苯甲酸的分析检测方法、体内外对病原微生物的抑制作用、胃肠道酸度的变化、苯甲酸在机体内的代谢、尿液酸化、马尿酸排泄、营养素的消化率和存留率以及安全性评价等。我们在仔猪上应用效果的试验遍布全球，数量达几十个，将这些研究结果進行归纳并统计发现，维乐妥?对仔猪日增重的平均改善率为10.6%。近些年文献中已经开始了对苯甲酸改善生长性能和促进肠道健康机理方面的探索，目前一些报导的主要机理包括：（1）降低仔猪回肠、空肠和直肠的pH[20]；（2）选择性地抑制有害菌和改善肠道微生物的多样性[21-23]；（3）肠绒毛长度增加，空肠的胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶活性提高[20，23-24]；（4）提高肠黏膜上胰高血糖素样2肽的分泌和过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化化物酶的活性[24]；（5）提高干物质、能量和其他营养素的消化吸收[25-27]。

帝斯曼（中国）动物营养研发中心也在试验场地对维乐妥在仔猪上的应用进行了评估。试验共选用144头PIC L1050阉公猪，初始体重为7.1 kg±0.6 kg，末体重为20.0 kg± 2.7 kg，6头猪一个圈。3个日粮处理组对应3个维乐妥?的添加水平：0、0.3%和0.5%。基础日粮配方包括：61%玉米、24.5%豆粕、5%鱼粉、5%乳清粉、1.5%豆油和其他成分。日粮中不添加抗生素。试验共持续28 d，每隔两周进行称重和结料。试验结果表明（表2）：随着维乐妥在日粮中添加水平的增加，仔猪的平均日增重、平均日采食量和28 d末体重得到明显改善，添加水平和改善水平之间呈现显著线性相关；多重比较表明，添加0.5%的维乐妥相对于对照组显著改善了仔猪的平均日增重、平均日采食量和28 d末体重。

2.3 中大猪和维乐妥?

相对仔猪而言，中大猪的胃肠道发育比较完善，而且分泌胃酸的能力很强。直觉告诉我们在中大猪上添加酸制剂是没有必要的，可能在投入产出比上也不会行得通。另外，中大猪的试验费时、费力、费钱，这就使得在中大猪上添加有机酸的试验不仅数量上有限，而且规模也比较小，统计检验力小，结论没有说服力。虽然有机酸的使用起源于仔猪，但是不断积累的证据表明，酸制剂也会有益于生长育肥猪[28]。比如说，在育肥猪上使用有机酸改善了表观回肠蛋白质和氨基酸的消化率[29]和微量元素的消化率[30]。另外生长育肥猪胃中的pH较低，这更有利于让酸制剂保持未解离的状态，从而展现更强的杀菌能力。

帝斯曼（中国）动物营养研发中心和欧洲的同事在2016年共同开展了在生长育肥猪上添加维乐妥?的研究工作。帝斯曼（中国）动物营养研发中心代表了一个比较高的生产环境和管理水平。英国斯佩农场则是一个典型的商品化猪场。两个试验场地的对比如下。试验探索了3个维乐妥?的日粮添加水平：0、0.3%和0.5%。日粮中不添加抗生素。两个场地的结果比较一致，结果均表明：生长育肥猪日粮中添加0.3%和0.5%的维乐妥能够显著改善平均日增重和试验末体重；两个添加水平之间没有显著的差异（表3和表4）。

3 小结

本文围绕酸制剂和维乐妥?在猪的应用上谈及了以下几个方面：（1）胃黏膜上分泌盐酸的壁细胞具有一定的生命周期，不断产生、迁移、衰退、死亡；（2）壁细胞分泌的盐酸能够抑制细菌和真菌的生长，帮助饲料中营养物质的消化和吸收；（3）随着猪日龄的增加，胃分泌酸的能力不断完善，蛋白质在胃中的分解也日趋充分；（4）添加酸制剂能够降低胃的pH，提高蛋白质在胃中的水解，具有一定的抑菌杀菌能力，在断奶前后使用效果最佳；（5）pKa不能有效地预测有机酸在动物机体内的抑菌杀菌能力；（6）维乐妥?（苯甲酸）能够被肝脏有效地吸收，转化成马尿酸，降低尿液的pH，减少氨气的释放；（7）在帝斯曼（中国）动物营养研发中心的动物试验表明，日粮中添加0.3%和0.5%的维乐妥?能够显著改善仔猪和生长育肥猪的生长性能，在仔猪上0.5%的剂量效果最佳，在生长育肥猪上0.3%和0.5%两个剂量之间没有差异。

参考文献：（30篇，略）