基于GAMP5的药物临床试验计算机化系统验证的实证研究

朱玉洁　李丽　周莉莉

[摘要] 目的 基于GAMP5理论，总结出我国药物临床试验机构进行计算机化系统验证的完整实施流程并进行实证研究。方法 基于GAMP5中提出的验证生命周期V模型，结合ECTS系统实证研究，提出药物临床试验计算机化系统验证的实施方案。结果 顺利完成对ECTS系统的风险评估、配置测试/安装确认、功能测试/运行确认和需求测试/性能确认。结论 药物临床试验机构可在GAMP5理论指导下结合机构计算机化系统制定有效的验证流程与方案。

[关键词] 计算机化系统；验证；GAMP5

[中图分类号] R951 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）02（a）-0151-03

2016年7月29日CFDA发布了《临床试验的电子数据采集技术指导原则》，提出“系统验证必须在EDC（Electronic Data Capture， EDC）系统上线运行（包括系统升级版本或升级相关模块）之前完成[1]。”药物临床试验数据管理系统验证是各家国家药物临床试验机构面临的重要课题。但关于药物临床试验计算机化系统的验证鲜有学者进行讨论，国内进行数据完整性和计算机系统验证主要遵循国际制药工程协会ISPE的GAMP5（Good Automated Manufacturing Practice-Rev5） 指南[2]。该文拟根据GAMP5的内容对该医院的ECTS系统进行系统验证的实证研究。

1 药物临床试验管理系统验证实施研究

GAMP5中将计算机化系统分为硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件几个组成部分[2]。

目前，大部分医疗机构使用的EDC硬件均属于标准硬件，包括服务器和电脑终端，如表1所示[3]。软件分类是指导性分类包括不可配置软件、可配置软件、定制软件4类，中间没有严格的界限[4]。GAMP5对验证流程提出了验证生命周期V模型，临床试验管理系统的生命周期包括系统的建立、验证、维护、运营、变更管理、退役。根据V模型，计算机化系统验证要经历5个阶段。见图2[1]。

药物临床试验计算机化类型包括机构办公室的管理系统，专业信息采集系统，药品管理系统和检查科室的信息采集系统四大组成部分[5-6]。具体内容见图3。

2 ECTS系统验证实证

ECTS系统（E-clinical Trial System）是药物临床试验管理的信息化系统[6]。该软件由于是自定义开发的，根据 GAMP5 分级标准定级为第 5 类。

2.1 对系统进行风险评估

在以上验证V模型，在ECTS系统验证方案中规定供应商职责，编制用户需求说明（URS）的基础上，进行该系统的风险评估。

2.1.1 模块关键性评估（CCA） 药物临床试验计算机系统硬件部分较简单，主要是服务器和终端设备，非关键性部分，主要评估软件系统中的关键性模块。确定关键性问题，对每个模块进行关键性评估，如果模块关键性问题任何一个回答为“是”，则确定为关键性模块。对ECTS系统的部件进行关键性评估，部分评估结果如表1所示。

2.1.2 功能性风险评估 对关键模块可能发生风险进行评估，确定各个模块发生风险的严重性（severity S）、发生频度（occurrence O）和可探测度（detection D）。应用公式RPN=S*P*D计算风险优先级（RPN）. 将RPN分值按大小排序，得到了风险控制中的关键控制点。ECTS系统功能性风险评估内容见表2。

2.1.3 风险再审查 在功能风险确认后，对中高风险的模块采取一定措施后，再次进行确认。

2.2 配置测试/安装确认

ECTS系统安装确认分为资料确认，硬件安装确认和软件安装确认。主要关注软件使用说明书和标准操作规程是否齐全。硬软件安装到位，记录型号和参数，标识清晰。

2.3 功能测试/运行确认

2.3.1 人机界面测试 人机界面是计算机化系统的操作界面，此测试通过对照操作文件，逐一检查人机界面的操作、显示与说明文件是否一致。

2.3.2 报警功能测试 报警功能测试目的是确认实验室检查值、受试者随访时间、药品信息等超过设定限值时，系统能够有报警提示。实验室检查值报警确认方法是输入超过正常值上限2倍的肌酐（或其他指标）数值，确认研究者界面是否有报警提示。设置受试者随访日期为测试前3 d，确认研究者界面是否有提示信息。輸入药品有效期日期为近1个月数值，确认药品管理员界面是否有提示信息。

2.3.3 断电测试 断电测试一方面是确认系统在断电重启后各项功能运行正常，另一方面是确认信息不会因断电而丢失。

2.3.4 数据存取测试 数据存取是ECTS系统的重要功能。该项测试要确认系统的关键数据在保存期内可以正常储存和查看，存储路径正确，并可以形成数据表或者CRF。

2.4 需求测试/性能确认

2.4.1 电子签名功能测试 该阶段要确认电子签名适用于ECTS系统要求电子签名的所有电子记录，包括产生、修正、维护、存档、复原或传递的任何形式的电子表格。功能测试签名的可用性和权限实现的保密性。

2.4.2 稽查轨迹日志功能测试 稽查轨迹内容包括：数据的初始值，产生时间及操作者；对数据的任何修改，日期和时间，修改原因，操作者均有日志记录[1]。稽查轨迹日志功能的实现是保证源数据真实性的重要功能。功能测试时刻意修改实验室检验数值，主管评分结果，日期等重要数据内容查看日志记录信息是否完整。

2.4.3 源数据验证、注释、质疑管理功能测试 源数据核查确认是确保临床数据真实完整性的必要措施之一，确认ECTS系统具备标注的功能，监察员可以借助数据质疑功能和稽查轨迹日志功能对源数据进行核查。

2.4.4 逻辑核查功能测试 ECTS系统最重要的优势之一是能够对实验室数值，评分值、时间等数据进行逻辑核查，确认ECTS系统具备构建逻辑核查功能模块，能够根据不同项目的具体要求设计逻辑核查内容。

3 结语

计算机化系统在我国药物临床试验机构数据管理和业务管理中运用广泛，但在计算机化系统验证方面缺乏足够的法规与指南的支持，我国临床试验机构难以开展规范的系统验证工作。该文通过ECTS实证研究证实GAMP5可以作为药物临床试验机构进行计算机化系统验证的指导方针，完善系统验证工作。一方面是为了符合《EDC指导原则》[7]，另一方面也为保证临床试验数据完整性和真实性作出保障。

[参考文献]

[1] SFDA.临床试验的电子数据采集技术指导原则[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/160963.html.

[2] ISPE.GAMP5： A risk-based Approach to Complicant GXP Computerized systems[S].[2015-6-15].http：//www.ispe.org/gamp-5.

[3] 翟铁伟，丁恩峰，高海燕.符合新版GSP要求的计算机系统验证[J].化工与医药工程，2014，35（1）：25-28.

[4] 秦垚，梁毅.基于GAMP5的我国制药企业计算机化系统验证的应用研究[J].现代制造，2016（17）：1-11.

[5] 丁倩，曹彩.我国药物临床试验信息化建设初探[J]中国新药杂志，2012（7）：722-727.

[6] 朱玉洁，周莉莉，李丽.药物临床试验系统ECTS的构建和特点[J].中国医院药学杂志，2017，37（6）：549-552.

[7] 国家食品药品监督管理总局.关于征求药物临床试验质量管理规范修订稿意见的通知[EB/OL].[2015-02-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/113991.html.

（收稿日期：2017-11-04）