吉林省医疗机构中药制剂注册申报情况及常见问题分析

陆珞 郭海波 周婷婷 樊艳霞 牟荣 阎墨

[摘要] 对2010—2017年吉林省医疗机构中药制剂注册省报情况进行阐述，对中药制剂申报常见问题进行分析，进而提出解决措施，为医疗机构中药制剂注册申报提供参考。吉林省医疗机构中药制剂申报存在诸多问题，给技术审评带来许多不必要的麻烦，建议建立智能化审评平台和处方查重系统；建立医疗机构制剂生产中心；为医疗机构灌输研制新药理念；为医疗机构与药品生产企业的搭建平台。

[关键词] 医疗机构；中药制剂；常见问题

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）04（a）-0138-03

为贯彻将要实施《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（以下简称《公告》）的要求，全面掌握医疗机构制剂申报的现状，更好地指导医疗机构做好备案工作，笔者通过对近8年内发现的医疗机构中药制剂注册申报资料常见问题进行分析，期望能为医疗机构申报中药制剂提供参考，为技术审评工作提供帮助，为吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案提供科学、有效的指导。

1 2010—2017年注册申报情况

2010—2017年共接收医疗机构中药制剂品种227个，技术审评通过173个，主动撤回和退审54个，通过率为76%，均为豁免临床试验、主要药效学试验的制剂，仅有6个品种含有毒性药材提交急性毒性和长期毒性试验资料。

2 医疗机构中药制剂常见问题的分析

2.1 中药制剂命名不合理

申报单位未查询国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）网站数据查询系统，申报制剂名称与上市药品重名，或名称相同剂型不同；使用“仙”“康”“瘦身”等夸大疗效的字眼，不符合国家局发布的《药品通用名命名原则》和《中成药通用名称命名技术指导原则》。

2.2 证明性资料提交不全面

未提交委托生产或委托研制合同，或签署日期为委托研究或生产之后；或申报名称与合同中制剂名称不一致，不能说明合同是针对申报制剂签订；医疗机构执业许可证不能证明该医疗机构已开办5年，与处方5年使用历史不吻合，无法豁免其他试验；直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书超过有效期。

2.3 处方理论依据及使用背景情况不清晰

①处方理论依据表述不充分，中医理论不明确，方解仅抄写《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）药味的功能主治，对药物之间的配伍关系描述不清。②君臣佐使排列混乱。③多数医疗机构具有5年使用历史，但未提出免申报13～17号资料的书面申请而自动不提交资料。④申报资料未具体说明临床应用基础及使用历史，如：临床医生的姓名、处方起源、固定处方使用起始时间、处方固定过程、应用剂型等。⑤发现有部分医疗机构为了豁免临床试验，伪造、篡改5年使用历史证明性资料。

2.4 说明书样稿内容不规范、不全面

①中药制剂名称应符合《中国药品命名原则》和《中成药通用名称命名技术指导原则》的要求，制剂名称存在“宝”“康”“瘦身”等夸大疗效或不符合中医术语的表述。②中药制剂的功能主治未突出中医辩证施治的特色，中医的“证”和相应西医的“病”未紧密结合，未体现功能主治表述的科学性和准确性。存在问题主要表现：说明书中功能主治不对应，如：功能是清热解毒，主治表述是气虚血瘀所致；中医术语与西医病名混在一起；主治表述不全面，漏写中医证候和疾病的临床的表现；申报一个制剂品种治疗多种疾病，如某制剂治疗风湿性关节炎，又治疗骨质增生症、大骨节病，经处方审查，后两种病证无相关临床病例支持。③说明书禁忌、不良反应、注意事项不完善，如：丁公藤、三棱、土鳖虫孕妇未注明孕妇禁用；肉桂未注明有出血倾向者及孕妇慎用；乳香、没药未注明胃弱者慎用。④规格设定较大、用量较小，如某散规格为10 g/袋，服用2 g/次，患者无法准确服用。⑤适用年龄段不具体，如：3岁以下儿童5～10 mL/次；⑥用法用量与规格关联性不强，每次服用的生药量不可知，如重量规格标示为90 g/瓶，而用量为20粒/次

2.5 配制工艺的研究不科学、不充分

①剂型选择不合理。制剂剂型的选择应该是根据疾病的特点、药物的性质、结合之前临床使用情况，进行综合分析后得出的结果。申报单位对剂型选择比较随意，没有经过深入的研究，哪种剂型好生产就生产哪种，不从工艺研究和临床使用情况分析，造成剂型选擇不合理、患者服用不方便，如婴幼儿服用硬胶囊剂。②配制工艺与实际生产脱节。在实验室中对工艺进行摸索时，未考虑与生产实际相结合，造成实验室结果与实际生产不适应，如：正交试验测定加水量试验时敞口煎煮，造成部分水损失，导致正交试验不准确，结果过大，给实际生产造成很大负担。③辅料的加入量超过《药典》规定，如：糖浆剂药典规定要求，山梨酸和苯甲酸的用量不超过0.3%，羟苯乙酯类用量不超过0.05%，申报时均有不符合《药典》规定的现象。④灭菌未写具体的方法或方法使用不正确，如：60 Co辐照灭菌未明确辐照剂量；含有龙胆、秦艽的制剂仍采用辐照灭菌，未用其他灭菌方法。

2.6 制剂质量标准书写不规范、研究不深入

①格式、说法、语言、文字等方面存在不严谨规范的地方，如：处方药味未按君臣佐使排列；性状项没有表述颜色区间度，容易造成检验不合格；制法项书写繁琐，主要步骤和关键工艺却未体现，如：浓缩成清膏的相对密度及温度没有写具体参数。②显微鉴别经常描述淀粉粒、导管、纤维束这种专属性不强特征，或描述后不标注是哪味中药。③薄层鉴别没有专属性，如：同时含有当归、川芎的制剂，标准仅鉴别其中一味药材，未采用双阴性对照。④提交的鉴别图片存在一张图片多次用于含有这味中药的各种制剂中。⑤质量标准描述与图片不符，如：质量标准中描述是硅胶GF254薄层板，置紫外光灯（254 nm）下检视，提交是带有荧光斑点的薄层板的图片。⑥检查项不符合药典要求，如：酒剂、酊剂未规定乙醇量，糖浆剂未规定相对密度和pH值。

2.7 制剂稳定性试验存在真实性问题，可信度不高

①如某片剂不是温度敏感的制剂，经过长期稳定性温度（25±2）℃， 相对湿度（60±10）%的试验条件和加速稳定性（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下，制剂质量无变化，但最终贮藏条件选择阴凉干燥处保存，完全不根据稳定性试验结果，随意提高贮藏条件。②实验结果未明确具体数值，均写符合规定，如：对水分、崩解时限的检查均未写明数值。③未提交各时间段的薄层鉴别照片和高效液相图谱，无法判断是否对这项试验进行研究。④生产批号为20140701，试验开始时间为2014年4月，未生产前就做稳定性试验，存在真实性问题。

2.8 处方与上市药品雷同

《医疗机构注册管理办法（试行）》[1]（以下简称《注册管理办法》）和《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（以下简称《公告》）都对市场上已有供应品种，不得作为医疗机构制剂申报做了说明，公告将这一事项的范围又进一步明确“市场上已有供应品种中相同处方的不同剂型品种不得备案”[2]就意味着申报的制剂不能是已有标准的中药制剂，且处方中药味不能相同，国家没有开放上市中药制剂质量标准查询，仅能从国家局网站中查询申报制剂与上市药品是否审重名，无法进行处方比对，该省在对制剂质量标准提高中发现有已有批准文号的中药制剂的处方与上市药品处方完全一致，未通过技术审评。

2.9 日服用剂量与原组方用量差距较大

不重视汤剂处方与制剂处方的转化，不遵循原组方煎煮工艺，只想生产简单，将饮片全部粉碎装入胶囊，又为了达到日服用量一致，制剂一次用量较多，给患者服用造成负担，如：某硬胶囊剂规格为0.5 g/粒，申报时用量为12粒/次；或制剂处方与汤剂处方日服用量差距较大，无法保证制剂的临床有效性及物质基础无变化，按《注册管理办法》的要求无法豁免其他试验。

3 讨论

3.1 建立处方查重系统

吉林省医疗机构制剂主要以中药制剂为主，医疗机构制剂的处方主要源于临床医生的经验方或经典名方这两部分。我国已上市的中药处方好多也来自经典名方，国家食品药品管理局将要发布经典名方制剂目录，允许中药生产企業申报目录中的品种，以至于医疗机构制剂来自经典名方的“方”的范围又缩小了。如果处方审评时不进行查重，处方将成为技术审评的“盲区”，审评通过的制剂极有可能与上市品种处方雷同，所以处方审查应是今后制剂技术审评的重点。利用查重系统，结合制剂功能主治，对是否与上市药品“雷同”进行重点审查，同时对于那些已经获得医疗机构制剂文号且与上市药品处方一致的制剂应不再予以再注册，应引导申报单位在特色病种小众病种上开发，以免与上市品种雷同，不予批准而浪费研究经费和资源。

3.2 建立智能化审评平台

在技术审评工作中很多内容都需要根据《药典》一部和四部进行审评，如：说明书中的警示语、禁忌、注意事项；处方药味是否超量，是否具有毒性；质量标准中检查项设定的要求等，所以建立以《药典》为基础的智能审评平台十分必要。平台不仅可以与医疗机构申报系统连接还可以与处方的查重系统对接，只要将申报信息导入平台，系统直接给予提示，标记出违反《药典》和《注册管理办法》的条目，给审评人员以提示，智能化审评平台不仅可以缩短审评时间，也可减少审评遗漏项。

3.3 建立医疗机构制剂区域生产中心

由于医疗机构制剂仅限于该医疗机构销售，需求量不如上市的药品大，批量生产少，利润低，导致药品生产企业不愿意承接委托生产，有制剂室的医疗机构也不愿意承担别家机构的委托。由于以上原因部分有申报愿望的医疗机构不得不放弃申报制剂品种，造成临床有效的好品种无法做成制剂；另一部分医疗机构为了申报制剂被迫建立制剂室，这部分制剂室又由于资金不足、生产环境不达标、生产设备陈旧、无检验人员，最终导致生产的制剂稳定性差、疗效不好。寻求委托生产企业已成为医疗机构迫切需要解决的问题，所以成立区域医疗制剂生产中心是解决问题的首要条件。该制剂中心可以由几家医疗机构共同投资或政府扶持建设，这样使能力有限的医疗机构更专注于医疗，一个地区性制剂中心的创建，可以使整个地区医疗机构合理优化资源，避免重修和再建制剂室造成的资源浪费，易于统一管理和运作。同时，也可以集中该区域的药学技术人员和技术力量，致力于新制剂、新剂型的研究和开发。

3.4 加强对医疗机构研制新药理念的灌输，搭建医疗机构与药品生产企业研制新药的平台

制剂品种源于临床实践，就有了成为新药的先天优势，也是开发新药的一个重要途径。但许多医疗机构对新药的开发程序不了解，加上普通临床医生没有新药开发经验，如何能让临床医生融入新药研发的平台，让医疗机构制剂成为新药，选型与研发是关键。笔者认为相关部门应将研发新药的专家请入机构直接为制剂品种“把脉”“问诊”，让医疗机构明确什么样的品种适合开发成新药，市场上急需什么类型的药物；同时建立药品生产企业和医疗机构的沟通、交流平台，将好的品种在平台上向药品生产企业推介，让好的品种走出医疗机构。

3.5 加强制剂注册形式审查力度，同时提高制剂室开办门槛

加强对原处方临床使用方法与制剂工艺的一致性，制剂五年使用历史证明资料，稳定性试验原始数据溯源，生产现场与研制现场的关联性检查；同时提高制剂室开办和增项门槛，对制剂室检验设备、人员配制、人员培训情况方面的提高审查要求，如：必须配备高效液相色谱仪、应有药学相关专业的注册人员。

[参考文献]

[1] 医疗机构制剂注册管理办法（试行）[S].国家食品药品监督管理局令第20号，2005.

[2] 关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告[S].国家食品药品监督管理局，2017.

（收稿日期：2018-01-05）