骨骼肌运动性表型适应的表观遗传学机理研究

李慧阁

摘 要：运动引起的机体细胞代谢相关基因表达的增强可以有效改善组织细胞的糖、脂代谢状态，提高机体细胞对胰岛素的敏感性，从而改善机体心肺、血管和神经等系统的功能。近年随着表观遗传学研究的深入，发现运动产生的健康效应是机体应答良性刺激所产生的促进机体代谢适应的表观遗传学修饰作用。对表观遗传学修饰的机制、运动介导的表观遗传学效应及改善代谢性疾病机理进行概述，为倡导全民健身和以有氧运动作为防治代谢性疾病提供理论依据。

关键词：胰岛素敏感性;运动;表观遗传学;代谢性疾病

中图分类号：G804.7文献标识码：A文章编号：1009-9840（2018）06-0061-05

骨骼肌组织是人体执行运动的主要器官。人体内约80% 通过胰岛素介导的葡萄糖转运和摄取利用依赖于骨骼肌实施完成。规律性有氧运动可促进机体组织细胞代谢有关基因表达增强，可以有效改善机体细胞的糖、脂代谢状态，提高组织细胞对胰岛素的敏感效应，从而改善机体的心肺、血管和神经等系统的功能，因此有氧运动多被作为预防和辅助治疗肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）等多种代谢性疾病的有效手段之一，但其调控机制并不明确。随着对表观遗传学研究的深入，研究人员发现运动产生的健康效应来源于机体应答良性刺激产生的对代谢适应的表观遗传学修饰作用。

1 表观遗传学

生物学家最初是在植物中观察到表观遗传现象，随后越来越多的证据表明这一现象也在鼠类和人类中广泛发生[1]。表观遗传是指在胚胎发育和细胞增殖过程中基因的核苷酸序列不发生变化条件下，基因表达发生可遗传性的改变。涉及DNA 甲基化修饰 （DNA methylation）、组蛋白修饰 （Histone modification）、染色质重塑 （Chromatin remodeling） 和非编码 RNA （Non-coding RNA） 等多种机制[2]。表观遗传修饰没有影响细胞核DNA序列，通过改变DNA的包装形式及基因的表达方式而发生的基因功能的可逆性、稳定遗传的改变，甚至具有跨代遗传的效果。这种细胞内基因型未变而基因表达或细胞表型发生的变化易受多种環境因子的影响，同时为运动改善机体代谢适应机制提供了分子生物学基础。

2 表观遗传修饰机制与运动效应

2.1 DNA甲基化修饰

DNA甲基化修饰是在生理或病理状态下，机体细胞通过对基因表达水平进行调控而完成的表观遗传修饰的方式。即DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶在DNA甲基转移酶 （DNA Methyl-Transferase） 的催化条件下，以 S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，这常见于基因的5'-CG-3'序列。在脊椎动物中，DNA 甲基化修饰主要发生于CpG二核苷酸位点。通过直接与转录因子结合或募集甲基CpG结合蛋白 （Methyl binding domain，MBD） 与去乙酰化酶 （HDACs） 相互作用，掩蔽染色质上的转录激活位点，从而导致基因沉默或抑制相关基因的表达[3]。此外，DNA甲基化模式对于染色体的结构稳态、X染色体失活效应、DNA印记、胚胎生长发育、维持细胞的生物功能和疾病的发生显著相关[4]。DNA 甲基化修饰是表观遗传学最重要的修饰方式之一，具有可逆性，因此由环境因素和运动诱导的 DNA 的甲基化可能成为潜在的调控机体代谢的因素。

研究表明，DNA 甲基化异质性修饰在肥胖和 T2DM 等机体代谢异常的人或动物组织内广泛存在，因此认为DNA 甲基化模式的改变在代谢性疾病的发病及进展过程中扮演着至关重要的角色 [5-6]。一项研究通过对骨骼肌组织进行甲基化 DNA 的免疫共沉淀分析发现，T2DM 患者的骨骼肌细胞染色体基因甲基化修饰状态改变显著，过氧化物增殖激活受体γ （PPARγ） 和过氧化物增殖激活受体γ辅活因子-1α （PGC-1α） 甲基化水平显著升高，并且这种超甲基化表达与PGC-1α mRNA的低表达和线粒体 DNA 密度下降高度相关，进而影响机体能量代谢稳态和有氧代谢能力[7]。

研究发现，一次性运动即可引起骨骼肌细胞染色体产生广泛的DNA 甲基化修饰的改变。运动后，与基因转录相关基因 PGC-1α和过氧化物增殖激活受体δ （PPAR-δ） 基因的启动子甲基化显著下降;并且，离体 L6 肌细胞经咖啡因暴露实验显示，组织DNA甲基化水平下降，且伴有 mRNA 表达的明显增加。由此提示 DNA 甲基化水平下降是运动或骨骼肌收缩激活基因转录的早期事件[8]。相继研究进一步证实，运动后PPARγ/PGC-1α甲基化下降，葡萄糖转运子4 （GLUT4） 表达增加，提示运动介导的表观遗传修饰在基因转录调控机制中发挥着重要作用[9]。另有研究表明，脑源性神经营养因子 （BDNF） 启动子区域的DNA高甲基化修饰降低小鼠大脑学习与认知的能力，而运动干预可显著降低大鼠海马区的BDNF启动子区域的DNA甲基化水平，增强甲基-CpG结合蛋白 2的活性;同时运动干预使大鼠BDNF mRNA转录和蛋白表达水平均显著增加[10]。不仅如此，许多癌组织中一些重复元件的甲基化修饰降低可能导致全基因组甲基化状态改变，从而诱发癌变[11]。近来显示，血液组织内长散布核元件-1 （LINE-1） 淋巴细胞的低甲基化与细胞炎症和染色质结构不稳定显著相关[12];运动锻炼后血液组织淋巴细胞的甲基化程度显著增加[13];更重要的是发现血液淋巴细胞高甲基化修饰的老年个体罹患缺血性心脏病和中风的危险率均显著降低[14]。因此，有效的运动训练可以改善DNA甲基化状态，揭示运动可能是对癌症患者实施康复治疗的重要有效手段之一。

为进一步证明DNA的甲基化对脂肪组织的表观修饰机制，离体实验采用基因沉默技术使3T3-L1脂肪细胞内HDAC4及相关基因表达缺失，结果导致脂肪生成显著增加。而在体研究发现，实施6个月运动干预后，受试者的脂肪组织基因组DNA的甲基化状态发生不同程度的改变，并且这一现象与调控代谢相关基因的表达具有一致性，因此提示运动介导的DNA甲基化模式的改变在能量代谢调控中的潜在性作用[15]。

值得一提的是，孕期母鼠经高脂饮食，其后代中肝脏代谢机能下降、胰岛素抵抗及肥胖易感性等表型与饮食引起DNA的超甲基化显著相关[16-18]。与此相反，业已证实孕期规律的运动能够提高后代的胰岛素敏感性及促进葡萄糖代谢稳态，从而改善由于孕母孕期营养异常后代易发肥胖和代谢性疾病的趋向性[19-20]。综之，DNA甲基化水平的改变为运动表观遗传学修饰效应改善机体代谢水平提供了理论支持。

2.2 组蛋白修饰

组蛋白修饰是表观遗传学调控的另外一种方式。组蛋白是组成核小体的重要组成部分。一个核小体由两个H2A、两个H2B、两个H3、两个H4组成的八聚体以及缠绕在外面的147bp的 DNA组成。组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N末端则可以受到各种各样的修饰。在相关酶的作用下，形成组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、腺苷酸化、ADP核糖基化等多种共价修饰作用，并且这些修饰作用大多具有可逆性，能够影响基因的转录活性。组蛋白经过修饰作用在一定水平上改变了其与DNA双链之间的亲和性，从而影响染色质的结构与功能;此外，组蛋白修饰或通过影响转录因子与结构基因启动子的亲和效应而调控基因转录或表达 [21]。随着对组蛋白在基因表达调控中所起的可逆性共价修饰作用的深入研究，发现细胞通过对核心组蛋白进行可逆性共价修饰来调节其 N 末端尾部的乙酰化水平来调控基因转录起始[22]。其中乙酰化与去乙酰化是众多共价修饰中最重要的调节方式。染色质特定部位的组蛋白乙酰化状态有组蛋白乙酰化酶 （Histone Acetylase， HATs） 和组蛋白去乙酰化酶 （Histone Deacetylase， HDACs）及其相对活性介导催化下完成的。经乙酰化修饰的染色体DNA更趋向于解聚，暴露DNA的特定序列并继而结合转录因子，激活基因转录。HDACs过度表达则导致去乙酰化作用的增强，通过在组蛋白的N末端发生去乙酰化，使染色质呈致密卷曲状态，增加DNA与组蛋白的亲和性，抑制特定基因的表达[23]。其中，HATs 和 HDACs之间的趋向平衡稳定在基因转录调控过程中至关重要[24]。

根据研究，II 型 HDACs在骨骼肌组织中高度表达，并受神经-肌肉活性的调控，其中人类骨骼肌细胞中 HDAC4和 HDAC5 表达丰度较高。静息状态下，HDAC5通过形成复合体形式，去乙酰化并抑制肌细胞增强因子-2 （MEF2），进而抑制 MEF2 的转录激活 GLUT4 基因转录。运动后，一方面，磷酸腺苷活化蛋白激酶 （AMPK） 磷酸化 HDAC5，并促使其转移出核，并与MEF2解离，因此解除对GLUT4和MEF2的转录抑制作用;另一方面，加强MEF2PPARγ / PGC-1α及HAT之间相互作用，使GLUT4发生去乙酰化并上调其转录表达，从而使编码氧化性蛋白的基因转录活性增强[25-26]。此外有研究揭示，单次运动后，骨骼肌HDAC5调控的PGC-1α基因上调表达显著，尤其3个小时大强度运动后，骨骼肌中PGC-1α表达增至10.8倍，提示骨骼肌组织中运动介导表观修饰调控机体代谢机制具有运动强度、运动方式及运动时间依赖特征[27]。

HATs 和 HDACs 的平衡稳定在生命活动的基因转录调控过程中具有重要生理意义。一些神经功能性病变疾病的发生与HATs /HDACs比率下调有关[28]。HATs /HDACs比率失衡，会引起动脉粥样硬化、血管狭窄效应及心肌病症[29-31]。而运动诱导的组蛋白的乙酰化修饰效应在维持HATs /HDACs的稳定、保护神经系统功能和功能康复具有重要意义[32]。因此，规律性运动可以促进HATs 和 HDACs 的平衡，通过表观遗传修饰而改善心血管功能[33]。

运动引起胞浆内Ca2+和AMPK 急剧增加，导致信号调控通路激活改变基因转录。AMPK通过激活细胞内转录因子和骨骼肌内的共辅活因子促进代谢相关基因转录起始因子，促使线粒体功能基因的增强。运动介导AMPK 激活PGC-1α表达上调，因此激活相关转录[34]。而另一项研究认为，60分钟蹬车运动后，骨骼肌组织中与基因转录启动相关的组蛋白赖氨酸第9、14位点 （H3K9、H3K14） 乙酰化修饰无改变，但组蛋白赖氨酸第36位点 （H3K36） 乙酰化状态显著增加，提示运动介导的组蛋白乙酰化修饰与基因转录延伸有关，并且运动促进HATs活性增加，而HDAC4和HDAC5 转移出核，继而促进相关基因表达增加[35]。

此外，表观修饰在调控骨骼肌纤维肌球重链基因表达方面发挥着重要作用。小鼠腓肠肌组蛋白H3在特异位点的乙酰化和甲基化与肌纤维类型基因表达相关，从而改变染色质的结构并改变代谢活性[36-37]。运动后HDAC5增加了小鼠骨骼肌氧化性肌纤维含量[38]。骨骼肌中氧化型肌纤维百分比组成和最大摄氧量与乙酰转移酶MYST4 （单细胞亮氨酸锌指蛋白相关因子） 的表达显著相关[39]。

有趣的是，饮食和运动通过改变骨骼肌中脂肪酸氧化而介导线粒体的表观遗传修饰效应。一些脂肪酸及氧化产物，如短链脂肪酸具有抑制HDACs的作用，引起核心组蛋白的超乙酰化修饰，同时还能改变DNA的甲基化模式。除此之外，脂肪酸代谢产物如丙酮酸和乳酸也能抑制HDACs的作用调控基因转录的表达[40-42]。综上所述，HATs 和 HDACs在调节骨机体糖和脂肪代谢相关酶活性方面起着重要的作用。

2.3 miRNA的调控与表观遗传修饰

miRNA（非编码小RNA） 是一类内源性的、长度约22 个核苷酸的非编码小分子单链 RNA，通过与靶基因特异性序列mRNA的3′端UTR区位点以碱基配对的形式结合，以降低靶基因mRNA的稳定性或下调其翻译水平，在抑制目的基因表达调控中发挥重要作用。miRNA约占人类基因组的1%～3%，其中近50% 可调控机体的基因表达[43]。miRNA具有组织特异性靶向沉默蛋白质翻译抑制基因转录过程，参与骨骼肌细胞的增殖、分化、骨骼肌类型和及组织肥大和肌萎缩过程，与肌源性疾病和肌功能障碍的发生显著相关[44]。有研究发现，一次性力竭运动后或持续性的有氧运动后，影响着不同miRNA的表达。有氧运动能够引起骨骼肌中参与基因转录调控和代谢相关的miRNA的下降，尤其是抑制氧化磷酸化作用的miRNA的表达下调，从而加强了线粒体的生物合成和脂质氧化作用[45]。另外研究发现，阻抗训练后，骨骼肌miRNA在调节骨骼肌细胞体积增大和必需氨基酸激活的合成代谢中发挥重要作用[46]。此外，miRNA参与能量代谢的调控。靶向Mi-133的抑制使AMPK表达增加，促使β氧化作用加强[47]。也有研究报导，mi-29靶向抑制PGC-1α基因转录，继而影响线粒体的生物合成功能和能量代谢適应性调节[48]。

動物实验研究发现，运动诱导miRNA的选择性表达，通过靶向调控基因的转录参与心血管机能的调控，这一机制可能为治疗复杂心血管疾病提供潜在的药物作用靶点[49]。

目前，无论是动物模型还是人体实验中均已证实，运动介导miRNA参与表观修饰作用，促进编码染色质端粒酶活性的蛋白稳定表达，激活端粒酶活性，该机制为运动延缓衰老、延长寿命和预防神经功能退行性疾病发生提供有力的证据[50-52]。

3 结语

随着对表观遗传学在疾病发生发展中作用的关注和运动医学的研究不断深入，从表观遗传修饰的角度解读运动介导的基因的转录和翻译，进一步为运动医学研究开拓新的研究领域，同时也为运动预防和治疗代谢性疾病提供了分子机制层面的理论支持，尽管涉及到运动方式、运动时间等调控机制尚不完全清楚。现阶段，从表观遗传学修饰的分子机制出发，运用表观遗传学的原理，提出和制定有目的性的运动干预方案，以期干预调整或基因表达的状态和活性，预防和治疗代谢性疾病将具有重要意义。

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