人造单条染色体真核细胞问世

曹筱凡

1965年，我国科学家在世界上首次人工合成出与天然分子化学结构相同、有完整生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素，开辟了人工合成蛋白质的时代。

50多年后的今天，我国科学家在最新一期国际科学期刊《自然》上发表论文，宣布首次人工創造出有生命活性的单染色体真核细胞，开启了合成生物学研究的新时代。

人类能否创造生命？此次突破意义何在？

人造纤维、人造卫星、人造材料……在我们的潜意识里，只要是人造的东西都是没有生命的。人类真能“创造”出生命吗？

1996年，克隆羊“多利”诞生。人们认为，这就是所谓的“人造生命”。然而，科学共同体认为，克隆仅仅是“复制”了已有的生命体，还不是真正意义上的“创造”。人造生命，应该是利用生命体性状由遗传基因决定的原理，通过人工设计并合成新的遗传基因，“从头到脚”创造与地球现有生命体均不同的全新生命体。

因此，从这个意义上讲，“100%人造生命”还远未出现。但我国科学家的最新研究成果足以称得上这条“长征路”上的重要突破，意义非凡。

中科院分子植物卓越中心/植生生态所合成生物学重点实验室覃重军团队以酿酒酵母为实验对象，采用工程化精准设计方法，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术对酿酒酵母16条染色体的全基因组进行了大规模修剪、重新排列，最终“创造”了将几乎所有遗传信息融合进1条超长线型染色体的酵母细胞。“体检报告”表明，虽然动了“大手术”，但“全新版”酵母细胞的生长、功能和基因表达均与天然酵母相似。

中科院深圳先进技术研究院研究员戴俊彪认为，这一结果表明，自然进化而成的现有真核生物（至少酿酒酵母）染色体数目与功能之间并不存在直接的决定关系，染色体的数目可以进行人为改变，同时对细胞生长不造成显著的影响。这颠覆了“染色体的天然三维结构决定基因表达”的传统观念。

与前人对单个染色体或一条长链DNA进行小修、小补、小合成不同的是，业内专家认为，该成果实现了对一个物种的染色体数目进行系统和大规模改造。这表明，天然复杂的生命体可以通过人工改造变简约，最终实现“人造”自然界中不存在的全新生命。

染色体数目“16合1”，目的何在？

在生物教科书中，自然界中的生命体按细胞结构划分，可分为真核生物和原核生物。真核生物细胞通常有多条线型染色体，原核生物细胞一般有1条环型染色体。面包发酵和酿酒过程中使用的酵母是生物研究中最常使用的典型真核生物。

2013年5月8日，覃重军大胆猜想，真核细胞与原核细胞的划分并非“泾渭分明”，二者完全可以相互跨越。即，真核细胞也可以改造成1条线型、甚至是环型的染色体，装载所有遗传物质、完成正常细胞功能。于是这一天，他将自己的猜想写进了笔记本。

随后，他与副研究员薛小莉设计了精准的工程设计总体方案，博士生邵洋洋从2013年开始研发高效的染色体融合操作方法。2016年10月，团队成功合成出第一个单染色体真核酵母细胞，而后都在对其进行“系统体检”。

自然科研机构中国区总监保罗·埃文斯说，尽管融合操作显著改变了三维染色体结构，但经证实，改造后的酵母细胞出乎意料地稳健，在不同的培养条件下，没有表现出重大的生长缺陷。

“天然酵母染色体的遗传基因有许多重复序列，这增加了细胞的不稳定性，容易导致突变或变异。而我们创造的全新酵母细胞删除了这些重复序列，化繁为简。”覃重军说。

他透露，将酵母染色体数量“16合1”的最终目的是发现自然界中复杂现象背后的规律内核，最终用于治疗人类疾病。“在保证细胞正常存活的前提下，染色体数目简化得越多，越容易更精准地找到生命体的遗传密码到底哪些可变、哪些不可变。”

单染色体真核细胞已问世，然后呢？

人工智能的到来引起了人类的恐慌，强大的机器让人们担心终有一天我们将被机器统治，而单染色体真核细胞的问世或许也会从另一个角度引起人们的忧虑。未来某一天，人类会不会创造出比自身更强大的生命？

对此，覃重军表示，目前人类对生命基因组遗传密码的运转机制所知甚少。“分子生物学的发展让我们对单个基因有了一定了解，但他们彼此间如何协作、又怎样变化我们知道很少。目前，我们处在简单模仿自然的水平，真的去创造尤其是脱离大自然的‘蓝本去创造几乎不可能，所以距离‘100%人造生命还差得很远。”

大手笔改造酵母染色体基因组的过程中，覃重军深深感慨于自然的神奇。“微生物的变化非常快，你稍做改动，大自然就会以完全嘲笑人类理解能力的方式，变化出更多可能。”

他认为，科学家一定要有坚定的伦理操守。“坚决不能做致病生物的改造，因为你不知道最终会出现什么结果。所以我们拿酿酒酵母这种可食用的微生物做改造，目的是找到阻止其变异、恶化的解决办法。”

酵母三分之一基因与人类同源，人造单染色体真核酵母细胞的诞生为研究人类染色体异常疾病提供了重要模型。端粒是染色体末端的保护结构，端粒的长短与过早衰老、基因突变、肿瘤等疾病形成有关。单染色体真核酵母细胞仅有2个端粒，这为研究上述疾病也提供了很好的研究基础。下一步，科研团队将借助该模型研发人类染色体缺陷或倍增等相关疾病的治愈方法。

此外，保罗·埃文斯认为，人造单染色体真核酵母细胞也可成为研究染色体生物学基本概念的强大资源，包括染色体的复制、重组和分离，这些都是生物学领域十分重要的主题。

“创造”单染色体真核细胞，合成生物学如何迈入新时代？

人造生命对应的学科叫合成生物学。如果说基因编辑还是对生命遗传物质的“小修小改”，那么合成生物学则是“推倒重来”。

本世纪初，合成生物学在基因组学、系统生物学、工程学等多学科基础上逐渐形成。经过多年不懈努力，我国已形成初具规模的合成生物学基础科学研究、技术创新、产品开发团队，一大批重点实验室和研究中心相继建立。

2017年3月，国际学术期刊《科学》以封面文章形式发表了美、中、英等多国科研机构共同参与的“人工合成酵母染色体项目”的部分成果，他们用化学方法合成了5条酵母染色体，其中，中国科学家合成了4条，相比“人类基因组计划”中国科学家所承担的1%基因测序有了大幅进步。

此次成果不仅完全由中国科学家独立完成，而且对酵母全部16条染色体进行大剪大拼，最终合成为1条，可谓在去年前人的工作基础上又迈出了一大步。

如果说在“人工合成酵母染色体项目”中，我国科学家扮演了“挑大梁”的角色，那么在此次“单条染色体真核酵母细胞”的合成中，我国科学家掌握了核心关键技术，获得了国际同行的广泛认可。

接下来，合成生物学如何迈入新时代？覃重军认为，“思想上大胆创新+工程上精细实施”，是未来中国合成生物学取得重大突破不可缺少的两大因素。“西方合成生物学的研究模式强调精细化工程实施，但只有工程实施远远不够，敢于跳出权威束缚、有原创思想引领才是保持领先优势的关键。”

此外，业内专家一致认为，要对合成生物学可能带来的负面影响与国际同行加强伦理讨论、建立预警机制、完善监管制度。生命是大自然的“作品”和生物长期进化的结果。下一步，合成生物学要对生物种类、生命基因的改动设置明确的“红色警戒线”，谨防破坏既有生态系统、引发生物安全风险。