超滤器在中药注射剂生产过程中的应用及注意事项

姜大公 尤 丹

（1.山东威高药业集团股份有限公司，山东威海264200；2.吉林通化吉通药业有限公司，吉林通化134000）

0 引言

中药提取液中的成分及其结构非常复杂，如有效成分生物碱、黄酮类、苷类、多糖类等的分子量较小（多在10000Da以内），又如无效成分蛋白、鞣质、树脂、淀粉、热原等的分子量较大（多在10000Da以上），利用超滤器的超滤技术[1]，通过选择适宜的相应分子量截留值的超滤膜来处理中药提取液，就可以达到选择性去除无效成分、保留有效成分的目的，从而得到质量稳定、有效，适合患者使用的中药注射剂。

1 超滤系统的组成

生产用中药注射剂的超滤系统（图1）由超滤器、浓缩液回流罐、超滤液收集罐、高压泵及相应管道组成。其中，超滤器由超滤膜、膜外壳、阀门、管道、压力表等部件构成。

2 超滤器种类

图1 超滤系统示意图

在中药注射剂生产过程中，使用的超滤器种类有卷式膜超滤器、平板膜包超滤器和中空纤维膜超滤器。

2.1 卷式膜超滤器

2.1.1 组成

卷式膜超滤器（图2）由卷式超滤膜、膜外壳、阀门、管道、压力表等部件构成。

2.1.2 工作原理

卷式膜超滤器的工作原理如图3所示。将卷式超滤膜组件装入专用膜管，配置相应的管件、阀门、压力表、电控箱（变频器）、高压泵、设备支架，最后完成整机组装。过滤形式为切向流过滤，中药提取液在高压泵作用下，沿着与膜平行的方向流过，有效成分形成透过液，其余大部分中药提取液沿着规定的路线进行快速回流，从而对膜表面进行冲刷，防止浓差极化的发生，在药液运动的同时保持稳定的超滤速度。

图2 卷式膜超滤器示意图

图3 卷式膜超滤器的工作原理示意图

2.1.3 卷式膜材质

卷式膜材质有聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.2 平板膜包超滤器

2.2.1 组成

平板膜包超滤器（图4）由平板超滤膜包、膜夹具、蠕动泵、阀门、管道、压力表等部件构成。

图4 平板膜包超滤器示意图

2.2.2 工作原理

平板膜包超滤器的工作原理如图5所示。将平板膜包组件装入专用夹具内，配置相应的管件、阀门、压力表、蠕动泵、设备支架，最后完成整机组装，过滤形式为切向流过滤。中药提取液在蠕动泵作用下，沿着与膜平行的方向流过，有效成分形成透过液，其余大部分中药提取液回流至浓缩液回流罐。

图5 平板膜包超滤器的工作原理示意图

2.2.3 膜包材质

平板膜包超滤器中的膜包材质和卷式膜的膜材质一样，也是分为聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.3 中空纤维膜超滤器

2.3.1 组成

中空纤维膜超滤器（图6）由中空纤维毛细管、膜外壳、高压泵、阀门、管道、压力表等部件构成。

2.3.2 工作原理

图6 中空纤维膜超滤器示意图

中空纤维膜超滤器的工作原理如图7所示。中空纤维膜超滤器是在一支空心柱内装有许多的中空纤维毛细管，毛细管两端相通，管内径一般在0.2mm左右，有效面积可以达到1cm2，再配置相应的管件、阀门、压力表、电控箱（变频器）、高压泵、设备支架，最后形成一个完整的超滤系统。中药提取液在中空纤维膜外侧或内腔加压流动，分别构成外压式与内压式超滤系统，整个超滤过程是动态过滤过程，不会堵塞膜表面，可长期连续运行，有效成分形成透过液，其余中药提取液沿着规定的路线回流至浓缩液回流罐。

图7 中空纤维膜超滤器的工作原理示意图

2.3.3 中空纤维毛细管材质

中空纤维膜超滤器中的中空纤维毛细管是用醋酸纤维素或铜氨膜等制成的内径0.2mm的毛细管。

3 生产用中药注射剂超滤膜的孔径

为了保证中药注射剂有效成分的稳定和用药安全，基于中药提取液中的有效成分分子量多在10000Da以内、无效成分分子量多在10000Da以上，因此，8000～10000Da分子量过滤的超滤膜用于中药提取液的精制，100000Da分子量过滤的超滤膜用于中药提取液的粗制，粗制的过程就是为了去除大分子量的无效成分，对分子量为8000～10000Da的超滤膜起到保护作用。

4 超滤器在中药注射剂生产过程中的注意事项

由于用来生产中药注射剂的中药提取液中的成分非常复杂，杂质非常多，既有不溶于水的泥沙、纤维、鞣质、树脂、蛋白、淀粉等无效成分，又有溶于水的生物碱、黄酮类、苷类、多糖类等有效成分，因此，在利用超滤器加工中药注射剂的整个生产过程中，为了保证产品质量和设备安全，只有统筹考虑生产过程中的每一个技术加工环节，注意中药提取液的提取、粗制、超滤精制过程中的每一步加工工艺，注意在对超滤器清洗、除热原的过程中，避免操作失误造成清理不彻底和交叉污染，才能保护好超滤膜，延长超滤膜的使用寿命，确保生产正常进行，保证中药注射剂的质量。

4.1 中药提取液的提取工艺

在对中药材提取的过程中，为了在提取前除尽中药材中的泥沙、纤维，避免在提取过程中淀粉糊化，避免提取出纤维、鞣质、树脂、蛋白、淀粉等大量的无效成分，在提取前后的操作过程中要严格按照工艺要求进行操作：提取前，做好选、洗、润、切、烘干、粉碎的准备工作；提取时，做好提取时间、提取温度、提取加水量的参数控制工作，为下一步提取液的粗制和减轻超滤系统的负担打好基础。

4.2 提取液的粗制工艺

中药材提取液加工成浸膏后，要对浸膏进行醇沉或者其他处理，以去除浸膏中的泥沙、纤维、鞣质、树脂、蛋白、淀粉等大量的无效成分。在这一操作过程中，不管采取何种去除杂质工艺，都应最大限度地去除提取液中的杂质，为下一步的超滤做好准备。

4.3 提取液超滤温度

使用超滤器超滤中药提取液的过程中，要控制好中药提取液的温度，温度范围应该控制在20～35℃。温度过低，会降低药液超滤速度，影响生产的正常进行；温度过高，一些大分子量的成分会渗透过去，影响产品质量；温度过低或者过高，还会对超滤膜造成损伤。

4.4 超滤器使用前后处理

超滤器在使用前要使用注射用水进行清洗，以去除超滤膜表面和系统内的杂质和碱液。超滤器在使用后要使用注射用水和0.1%的氢氧化钠溶液进行清洗，以去除超滤膜表面和系统内的杂质和热原。在这一操作过程中，要注意注射用水和0.1%的氢氧化钠溶液的温度，温度过低，会降低清洗效率；温度过高，会损伤超滤膜。

同时，还要注意对各个阀门和取样口的操作，避免留死角，造成清理不彻底，引起交叉污染和热原检查的不合格。

4.5 超滤器使用过程

由于中药提取液在超滤过程中会产生大量的气泡，同时伴有药液流动产生的旋涡，这样很容易造成高压泵空转，损毁电机。因此，在超滤过程中要控制好超滤速度，在浓缩液回流罐底部设置十字交叉不锈钢板，能最大限度地避免气泡和旋涡的产生。

5 超滤技术的特点

（1）超滤过程在常温条件下进行，条件温和，无成分破坏，特别适宜对中药提取液的分离。

（2）超滤过程不发生相变化，无需加热，能耗低，无需添加化学试剂，无污染，是一种节能环保的分离技术。

（3）超滤技术分离效率高，除了可以对中药提取液进行超滤外，还可以采用小孔径的超滤膜对中药提取液中的微量成分进行回收、浓缩，效果显著。

（4）超滤过程仅采用压力作为膜分离的动力，因此分离装置简单，流程短，操作简便，易于控制和维护。

6 结语

随着中药现代化制药技术的不断发展，越来越多的中药口服固体制剂品种被加工成中药注射剂，超滤器在中药注射剂生产过程中的使用也越来越广泛，希望本文介绍的超滤器相关知识和使用经验，能为超滤技术在制药领域内的进一步安全应用提供参考。[1]袁媛，陈峰，郭立玮.超滤技术在中药注射剂研究中的应用[J].时珍国医国药，2005，16（6）：546-547.

［参考文献］