重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗急性心力衰竭病人护理相关指标的Meta分析

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急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)多发于老年人群,是一种常伴有肺部毛细血管楔压增加、心脏输出减少、组织充血等症状的临床综合征[1]。我国AHF发病率为0.23%～0.37%，其中65岁以上老年人群AHF发病率为6%～10%。AHF在确诊后住院病死率为3%，60 d病死率为9.6%,2年和5年病死率分别高达30%和60%[1]。目前临床上多采用利尿药、血管扩张药及正性肌力药物增加AHF病人的心输出量(CO)以稳定其血流动力学、降低心脏前后负荷[2]。传统正性肌力药物(如洋地黄类、磷酸二酯酶抑制剂或β受体激动剂)在提高心肌收缩力的同时也增加了心肌耗氧量和心律失常的风险，提高了病人的远期病死率,在临床应用中受到不同程度的限制[3]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)、左西孟旦(levosimendan,Levo)是目前公认的2种治疗AHF的新型药物，已被列入AHF治疗指南[4]。rhBNP作为内源性脑利钠肽(BNP)人工合成类似物,具有利尿、利钠、舒张血管、增加心排出量、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的功能，而无直接正性肌力作用[5]，其治疗AHF 的有效性和安全性已得到大量研究证实[5-8]。Levo是一种具有提高心肌收缩力和扩张血管双重功效的新型正性肌力药物，以钙依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合，增加肌丝对钙的敏感性，改善血流动力学，抑制线粒体三磷酸腺苷(ATP)依赖的K+通道，保护心肌细胞[9-10]。研究表明：rhBNP联合Levo治疗AHF具有显著的协同作用，能改善血流动力学障碍，提高左心室射血分数(LVEF)，增强病人活动能力，改善预后[10-11]。本研究通过对rhBNP联合Levo治疗AHF的随机对照试验(RCT)相关护理指标进行系统评价，旨在为AHF的治疗护理提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的RCT。

1.1.2 研究对象

明确诊断为心力衰竭的成年病人(年龄≥18周岁)。

1.1.3 干预措施

试验组采取rhBNP联合Levo治疗AHF；对照组采取常规治疗或空白对照，数据均予以合并。

1.1.4 结局指标

①生命体征指标，如呼吸频率(RR)、心率(HR)、收缩压(SBP)、动脉血氧饱和度(SaO2)；②24 h尿量；③不良反应(头痛、低血压、恶心呕吐、低血钾、胃肠道症状、肾功能不全、心律失常、皮疹、主动脉内球囊反搏)；④心脏病监护病房(CCU)住院时间。

1.1.5 排除标准

①组间均衡性差，无可比性，自身对照研究、历史对照研究；②综述、质性研究、动物性实验和药理性研究等；③研究对象除心力衰竭的基础疾病外还伴有恶性肿瘤 、明显精神病史及其他器质性病变；④干预前未做基线比较或基线比较差异有统计学意义；⑤不能提供本研究所需要的有效结局指标和统计学数据、信息不全、数据不完整或有误、无明确的纳入和排除标准、统计方法不正确；⑥重复发表的文献。

1.2 检索策略

同时或单独使用“新活素”“重组人脑利钠肽”“冻干重组人脑利钠肽”“奈西利肽”“重组人脑钠素”“左西孟旦注射液”“左旋西孟旦”“左西孟坦”“急性心力衰竭”为检索词在中文科技期刊全文数据库 (VIP)、中国生物医学文献数据库 (CBM)、中国知网 (CNKI)检索中文文献；使用“rhBNP”“nesiritide”“recombinant human brain natriuretic peptide”“levosimendan”“simendan”“acute heart failure”“AHF”“randomized controlled trial”“RCT”为检索词在PubMed、EMBASE、Cochrane Library(via OVID)检索外文文献。文献发表时间限定为建库至2016年11月。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者独立对文献进行筛选并进行数据提取，提取数据包括作者、发表年限、样本量、年龄、疾病类型、心功能分级、基础治疗措施、干预药物及剂量、结局指标。数据提取过程中如有不同意见，集体讨论解决。

1.4 文献质量评价

使用改良后的JADAD量表进行质量评价[12]，最高分为7分，最低分为0分。目前认为，1分～3分为低质量，4分～7分为高质量。质量评价过程中，如有不同意见，采用集体讨论的方式解决。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.1 软件进行数据分析。异质性检验，若研究间无显著异质性(P>0.1，I2<50%)，选用固定效应模型进行Meta分析，若存在显著异质性(P≤0.1，I2≥50%),则选用随机效应模型进行Meta分析，结果以相对危险度(RR)或均方差(MD)、95%置信区间(95%CI)和P值作为有效的系统评价指标。若无法判断异质性来源，则放弃Meta分析，采用描述性研究。P≤0.05表示差异有统计学意义。绘制漏斗图分析是否存在文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到1 025篇文献，剔除重复文献，剩余112篇文献。阅读主题和摘要初筛后，依照纳入和排除标准最终获得8篇RCT文献[11,13-19],共571例病人被纳入Meta分析，其中试验组286例，对照组285例；英文文献1篇[11]，中文文献7篇[13-19]。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价(见表2)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 生命体征

2.3.1.1 呼吸频率

4项RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对呼吸频率的影响,研究间异质性较小(I2=30%，P=0.23)，采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义[MD=-1.35，95%CI(-2.67,-0.02)，P=0.05]，见图2。

图1 文献筛选流程及结果

表2 纳入随机对照试验的质量评价

图2 试验组与对照组病人呼吸频率比较的Meta分析

2.3.1.2 心率

4项RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对心率的影响，研究间异质性较大(I2=92%,P<0.000 01)，探讨异质性可能与各研究基础用药、有无并发症、心力衰竭程度不一有关，不予合并，采用描述性分析，2项研究[16,18]显示：试验组病人心率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3.1.3 收缩压

4项RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对收缩压的影响,研究间异质性(I2=0%,P=0.69)，采用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义[MD=-3.43，95%CI(-6.04,-0.83)，P=0.010]，见图3。

图3 试验组与对照组病人收缩压比较的Meta分析

2.3.1.4 动脉血氧饱和度

4项RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对动脉血氧饱和度的影响,研究间异质性(I2=0%,P=0.75)，采用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义[MD=0.77，95%CI(0.20,1.34),P=0.008]，见图4。

图4 试验组与对照组病人动脉血氧饱和度比较的Meta分析

2.3.2 24 h尿量

2项RCT[15-16]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对24 h尿量的影响,研究间异质性较大(I2=92%，P=0.000 6)，探讨异质性可能与各研究基础用药、有无并发症、心力衰竭程度不一有关，不予合并，采用描述性分析，1项研究[16]显示：试验组病人24 h尿量多于对照组，差异有统计学差异(P<0.05)。

2.3.3 不良反应

6项RCT[11，13-15，17，19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对不良反应的影响,研究间异质性(I2=0%,P=0.95)，采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义[RR=1.06，95%CI(0.76,1.50),P=0.72]，按不良反应类别进行亚组分析，两组头痛、低血压、恶心呕吐、低血钾、胃肠道症状、肾功能不全、心律失常、皮疹、主动脉内球囊反搏差异均无统计学意义，见图5。

图5 试验组与对照组病人不良反应比较的Meta分析

2.3.4 CCU住院时间

2项RCT[18-19]研究了rhBNP联合Levo治疗AHF对CCU住院时间的影响，研究间异质性(I2=0%，P=0.65)，采用固定效应模型进行分析，差异有统计学意义[MD=-4.70，95%CI(-6.96,-2.44)，P<0.000 1]，见图6。

图6 试验组与对照组病人心脏病监护病房住院时间比较的Meta分析

2.4 发表性偏倚评估

基于rhBNP联合Levo治疗AHF病人的不良反应绘制漏斗图，检验文献发表性偏倚，漏斗图分析显示：各点分布基本均匀、对称，可以认为文献无明显发表性偏倚存在，见图7。

图7 病人不良反应漏斗图

3 讨论

Meta分析结果显示：rhBNP联合Levo可以降低病人收缩压、升高动脉血氧饱和度，改善病人生命体征及临床状况，与蓝淦秋等[20-21]Meta分析结果一致。原因可能是rhBNP通过基因工程体外合成BNP，体外合成的BNP与内源性BNP具有相同的氨基酸序列、空间结构和生物学作用[22]，可以升高细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平，促进平滑肌细胞舒张，扩张动脉和静脉，降低心脏前后负荷。张文博等[23-25]研究也证明：rhBNP与硝酸甘油或安慰剂相比能更快地改善血流动力学，有效降低肺毛细血管楔压。Levo作为一种钙离子增敏剂，与肌钙蛋白结合后不仅可以在不增加心率、心肌耗氧量的前提下使心肌收缩力增强，还可以激活ATP敏感的钾通道，扩张血管[26]。本研究结果还显示：rhBNP联合Levo可以增加治疗安全性、减少病人心脏病监护病房住院时间，原因可能是rhBNP联合Levo可以降低病人血管外肺水指数、提高心脏指数和左心室射血分数、改善病人血流动力学、纠正病人心肌缺血状态，缓解病人AHF症状[18，24-25，27]。此外，Wang等[28]认为：由rhBNP通过基因工程体外合成BNP后，一方面可以拮抗内皮素、去甲肾上腺素，扩张肾小球的入球小动脉，提高肾小球滤过率，产生明显的利尿、利钠作用；另一方面可以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，具有利钠排水、降压的作用，此与本研究结果不一致，可能与本研究入选病例少、随访时间短有关。

4 本研究的局限性与展望

①本研究纳入的大部分是中文文献，可能存在选择性偏倚；②纳入文献只有8篇，其中3篇文献为高质量文献，5篇为低质量文献，样本量偏少，所有文献均提到采用随机分组方法，但个别文献对于随机方法的描述不够全面，盲法和分配隐藏交代不清楚；③各研究选取的结局指标不同，部分Meta分析异质性较大，可能与基础用药、基础疾病的严重程度有关；④部分阴性结果未报道，可能存在发表偏倚；⑤rhBNP联合Levo治疗AHF的死亡率等预后结局尚不明确，今后在研究中应提高研究的方法学质量，开展高质量、大样本、多中心的RCT以获得更为有力的循证依据。

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