糖皮质激素治疗小儿原发性心内膜弹力纤维增生症的临床疗效

2018-05-10李志鑫钟家蓉王丹刘虎张静

解放军医学杂志 2018年4期

李志鑫，钟家蓉，王丹，刘虎，张静

心内膜弹力纤维增生症(e n d o c a r d i a l fibroelastosis，EFE)多发生在1岁以内婴幼儿，临床上以心脏扩大，心功能不全，充血性心力衰竭为主要表现[1]。EFE的主要病理改变为心内膜和(或)心内膜下弹力纤维及胶原纤维增生，心内膜弥漫增厚，病变主要累及左心房、左心室，亦可累及所有心腔、心瓣膜和心肌[2]。EFE的发病机制尚不明确，临床治疗多采用强心、利尿、扩张血管药物及β受体阻滞剂等，目前国内在此治疗基础上加用糖皮质激素[3-5]。糖皮质激素可抑制免疫和炎症反应，减少心肌细胞凋亡，降低心肌纤维化发生率，提高心脏功能，从而改善EFE患儿的临床症状及预后[6]。目前，激素使用总疗程尚存在争议，国内多数学者认为患儿临床症状好转，心电图、心脏彩超接近正常，EFE已治愈或接近治愈可逐渐停止使用激素，激素最佳使用时间为1~1.5年[7]；但部分研究中患儿激素使用达2年，甚至2年以上[8]。本文通过回顾性分析糖皮质激素使用及应用疗程，对糖皮质激素治疗EFE的临床疗效进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2006年1月－2013年12月于重庆医科大学附属儿童医院治疗的EFE患儿58例，其中男25例，女33例。本研究患儿及(或)家属均签署知情同意书，并得到重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会的批准。诊断均符合1995年WHO/ISFC制定的诊断标准及全国小儿心肌炎协作组EFE有关的参考标准[9-10]。排除左冠状动脉起源于肺动脉合并心内膜弹力纤维增生，先天性心血管畸形的EFE病例。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法根据激素使用情况分3组：未应用激素组(n=15)、激素总疗程0.5~1年组(n=17)及激素总疗程1~2年组(n=26)。糖皮质激素治疗：使用泼尼松1~2mg/(kg·d)，应用8周后减量，8~12周减至足量的1/4量维持使用。激素总疗程在激素总疗程0.5~1年组患儿为0.63±0.14年，激素总疗程1~2年组患儿为1.45±0.44年。其他药物治疗：入院后根据患儿心功能的情况给予强心、利尿、扩血管、血管紧张素转换酶抑制、β受体阻滞剂及代谢赋活药等治疗。

1.2.2 观察指标 ①心功能指标。改良ROSS评分[11]；经胸二维超声心动图测量左心室射血分数(LVEF)、左心室缩短率(LVFS)。②心脏大小指标。超声心动图：左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)；正位胸片：测量计算心胸比值(C/T)[12-13]。考虑患儿年龄差异，采用心胸比值作为评估心脏大小的指标。

1.2.3 随访方法根据患儿病情间隔1、3、6个月到重庆医科大学附属儿童医院心脏专科门诊定期随访，复查心脏彩超、胸片、十二导联同步心电图(ECG)等辅助检查，并进行记录；于治疗前和研究结束时，使用改良ROSS评分评估患儿临床心功能分级；收集并整理患儿检查结果。所有患儿随访时间均大于3年，中位时间为52个月。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以表示，同组病例治疗前后采用配对t检验进行分析；多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点本研究共纳入58例患儿，其中男25例，女33例，起病年龄2月龄至36月龄，中位发病年龄为6.5月龄，1岁以内起病者49例(占84.5%)，起病时患儿的心功能分级情况如下：心功能Ⅰ级6例(占10.3%)，心功能Ⅱ、Ⅲ级者共50例(占86.3%)，心功能Ⅳ级2例(占3.4%)；58例患儿均存在左室扩大，室壁及间隔活动僵硬；内膜增厚、回声增强；左室收缩功能明显下降。除上述主要改变外，部分患儿还存在左房扩大、左室后壁及室间隔肥厚、瓣膜反流、肺动脉高压及心包积液等改变。

2.2 死亡情况 58例患儿中死亡5例，其中未应用激素组死亡4例(26.67%)，激素总疗程0.5~1年组0例(0%)，激素总疗程1~2年组1例(3.84%)。

2.3 治疗前后改良ROSS评分情况应用改良ROSS评分法对患儿进行临床心功能分级评估，治疗前3组患儿改良ROSS评分分别为6.45±1.57分，5.06±1.92分，5.28±2.26分，3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，激素总疗程0.5~1年组及激素总疗程1~2年患儿改良ROSS评分(分别为2.06±1.78分、1.28±1.54分)与未应用激素组患儿(6.00±1.48分)比较差异均有统计学意义(P=0.000，P=0.000)；激素总疗程0.5~1年组患儿与激素总疗程1~2年组患儿改良ROSS评分比较差异无统计学意义(P=0.180)。

2.4 治疗前后LVEF、LVFS及C/T的比较治疗前3组患儿LVEF、LVFS、C/T差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，激素总疗程0.5~1年组及激素总疗程1~2年组患儿LVEF、LVFS、C/T与未应用激素组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后激素总疗程0.5~1年组患儿LVFS与激素总疗程1~2年组比较差异亦有统计学意义(表1)。

表1 各组患儿治疗前后LVEF、LVFS、C/T比较(±s)Tab.1 Comparison of LVEF, LVFS and C/T before and after glucocorticoid treatment in each group (±s)

LVEF. Left ventricular ejection fractions; LVFS. Left ventricular fractional shortening; C/T. Cardiothoracic ratio; (1)P<0.05 compared with before treatment; (2)P<0.05 compared with no glucocorticoid group after treatment; (3)P<0.05 compared with glucocorticoid 0.5-1 year group after treatment

Item No glucocorticoid group (n=15) Glucocorticoid 0.5-1 year group (n=17) Glucocorticoid 1-2 years group (n=26)Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment LVEF 38.00±8.61 42.91±14.36 38.76±6.31 59.29±8.34(1)(2) 37.88±8.48 64.64±9.08(1)(2)LVFS 17.91±4.41 21.55±8.63 18.47±3.14 31.24±6.05(1)(2) 18.12±4.99 35.44±5.44(1)(2)(3)C/T 0.67±0.03 0.63±0.05 0.67 ±0.05 0.58±0.06(1)(2) 0.67±0.04 0.57±0.06(1)(2)

3 讨论

EFE是一种心内膜心肌病，一般发病年龄小，起病急，多以心脏扩大和充血性心衰为首发症状[14]。小儿EFE病因不明，有多种学说如病毒感染学说、遗传代谢疾病学说、遗传学说、自身免疫性疾病等[15-16]。国外学者Ni等[17]在研究中发现，29例EFE患者中21例感染腮腺炎病毒、8例感染腺病毒，而对照组心肌活检样本中并未检测到腮腺炎病毒，由此提出EFE的发生可能与病毒感染有关。目前大多学者认为多数EFE病例与宫内病毒感染和心肌炎发生有关[18]。国外的治疗方式主要为：强心、利尿、扩管和(或)β受体阻滞剂，尤其是小剂量地高辛长期维持。Manning等[19]报道56例EFE患儿随访9年，死亡25例，死亡发生率44.6%，与未用或中断使用洋地黄治疗相关；而27例(48.2%)无症状存活患儿均长期应用洋地黄制剂。Raboisson等[20]对母亲抗RO(即SSA)和抗La(即SSB)抗体阳性的EFE患儿或胎儿给予地塞米松治疗，这部分EFE患儿均治愈。考虑免疫因素参与了EFE的发病，故国内较多临床研究均在国外的治疗方法基础上加用糖皮质激素，且发现糖皮质激素对EFE是有效的[15,21-22]。本研究结果显示，未应用激素组患儿治疗前后心功能指标(改良ROSS评分、LVEF、LVFS)及C/T差异无统计学意义。应用激素的两组患儿治疗后与治疗前比较，心功能指标(改良ROSS评分、LVEF、LVFS)及C/T明显改善，激素治疗的两组与未使用激素组比较心功能指标(改良ROSS评分、LVEF、LVFS)及C/T得到改善，说明激素治疗对EFE明显有效。激素免疫治疗获得良好的临床效果也提示免疫因素参与了EFE的发生。糖皮质激素治疗EFE，其机制可能是免疫抑制作用，可防止或抑制细胞介导的免疫反应、延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制免疫和炎症反应，减少心肌细胞凋亡，降低心肌纤维化的发生，改善心脏功能。

以往文献报道EFE激素治疗多采用中长程疗法，长期小剂量维持，激素使用总疗程1~1.5年[21]。焦萌等[22]报道75例原发性EFE中泼尼松采用中长程疗法，泼尼松使用时间6个月~14年。本研究中，激素总疗程0.5~1年与激素总疗程1~2年的患儿治疗后临床心功能(改良ROSS评分)、LVEF、C/T之间差异无统计学意义，说明EFE激素疗程6个月与1年及以上疗效差异无统计学意义，提示在临床工作中患儿心功能及影像学明显好转或考虑激素副作用情况下，在充分评估患儿的病情后，可酌情将激素治疗总疗程缩短至0.5~1年。由于本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，关于EFE缩短激素治疗时间至0.5~1年的疗法，还须积累更多病例深入研究。

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