滥用笑气致脊髓亚急性联合变性1例报告

石艳敏, 李 琳， 刘方方， 邓 方

一氧化二氮(N2O)俗称“笑气”，最早由Joseph Priestly在18世纪后期发现，是一种无色、有甜味易燃的气体，能够让人感到轻松愉快、声音失真，甚至产生幻觉。目前，小罐装笑气(8 g/罐)在发达国家和地区的娱乐场所滥用比较普遍，青少年笑气滥用率为12%～20%[1]。现将1例笑气滥用导致脊髓亚急性联合变性,报道如下。

1 病历资料

患者，女性，19岁，加拿大留学生，因“四肢麻木、双下肢无力半年，行走不稳3 d”就诊。患者缘于入院半年前出现四肢麻木，表现为双侧上肢腕关节以下、下肢膝关节以下肢体持续性麻木，走路不稳，不能自行下楼梯；3 d前患者诉双下肢麻木加重，行走不能；遂来我院就诊，收入我科。病程中无吞咽困难、饮水呛咳，无抽搐发作，无发热、腹泻等前驱症状。发病以来，饮食尚可，睡眠欠佳，大小便正常，近期体重未见明显增减。患者诉小罐装笑气(8 g/罐)接触史半年，每月1～2次，每次10罐左右；近1 m频繁接触笑气，每次数十罐到一百罐。既往：吸烟史3 y，20支/日，余个人史无特殊；家族史无特殊。查体：血压125/85 mmHg，心率95次/分，呼吸18次/分，体温36.5 ℃。神清语明，颅神经查体未见异常。双侧上肢肌力5级，双侧下肢肌力4级，四肢肌张力正常，四肢腱反射对称引出，痛温觉未见明显异常，双侧膝关节以下关节位置觉、振动觉减退，双侧指鼻、轮替试验稳准，双侧跟-膝-胫试验欠稳准。双侧Babinski征阳性，无项强，Kernig征阴性。实验室检查：甲功五项：游离T4(FT4) 11.31 pmol/L(12.0～22.0)，促甲状腺素(TSH) 4.760 uIU/ml(0.27～4.2);血常规：红细胞(RBC) 3.69 ×1012/L(3.80～5.10)；维生素B12 73.00 pmol/L(133.00～675)；同型半胱氨酸47.30 μmol/L(0～15)；生化、糖化血红蛋白、叶酸、外科综合、尿常规等未见明显异常。影像学检查：胸椎MRI显示(见图1)，胸5～7椎体水平脊髓见条状稍长T1、长T2异常信号，病变主要在胸髓后索。心脏彩超、心电图、头部MRI未见明显异常。电生理学检查：肌电图显示：右侧胫神经运动传导速度减慢，右侧腓总神经运动传导振幅减低，传导速度减慢，综合提示上下肢周围神经源性损害(下肢为主)。心理测验：SCL-90 抑郁3.46，焦虑2.8，敌对2.83，SDS60，SAS46.25。综合分析患者为青年女性，亚急性起病，表现为四肢麻木、双下肢无力，行走不稳，深感觉异常，共济失调，病理征阳性，发病前有明确笑气接触史，肌电图示四肢周围神经损害，胸椎MRI显示胸5～7椎体水平脊髓见条状稍长T1、长T2异常信号。结合患者症状、体征及辅助检查，临床诊断为代谢中毒性周围神经病、脊髓亚急性联合变性、高同型半胱氨酸血症、维生素B12缺乏症、抑郁焦虑状态。入院后给予甲钴胺500 μg/d静脉注射并于14 d后改为500 μg 3/日口服，叶酸片5 mg 3/日口服，维生素B6片 10 mg 1/d口服，左甲状腺素钠片25 μg 1/d口服，舍曲林25 mg 1/日口服，连续治疗2 w，同时进行康复治疗。2 w后复查胸椎MRI显示(见图2)：胸髓后索异常信号对比前片范围减小。查体：双侧下肢肌力4+级，双侧踝关节振动觉减退，双侧膝关节位置觉正常，双侧跟-膝-胫试验稳准，双侧病理征阴性。遂甲钴胺继续口服，转入康复科继续治疗。

a为胸椎MRI轴位象，可见胸5～7椎体水平髓内异常信号；b为胸6椎体水平脊髓横断面，可见异常信号主要位于双侧后索，呈“反兔耳征”

图1 患者的胸椎MRI表现

图2 患者治疗2 w后复查的胸椎MRI，异常信号较前明显减少

2 讨 论

一氧化二氮(N2O)在临床中主要作为分娩及口腔科手术中的麻醉剂，以辅助缓解疼痛、焦虑情绪。因它能够让人感到轻松愉快、声音失真，甚至产生幻觉，1799年开始用以满足人们的娱乐目的，当时由N2O主导的“笑气派对”在伦敦上流社会特别流行。目前，小罐装笑气(8 g/罐)在发达国家和地区的娱乐场所滥用普遍，近来在国内也出现了青少年滥用的情况。据报道，2013年～2014年期间，英格兰和威尔士估计有70万名年龄在16岁～59岁之间的N2O滥用者。本例患者是在加拿大读书期间，因持续心境低落而染上吸食N2O的习惯。

N2O一旦被人体吸入，不与血液中血红蛋白结合，以物理形态迅速溶解在血液中，几秒钟内到达大脑。它比氧气更易溶于水，将更快地穿过肺泡基膜，快速进入血流，导致肺泡的气体内容物(例如氧气)的体积被稀释[2]，通过降低肺泡氧张力、降低氧气水平，减少输送到大脑的氧气，导致缺氧。N2O毒性包括骨髓抑制、脊髓神经病、精神症状、贫血、低血压、肺损伤、窒息，以及通过升高同型半胱氨酸水平增加冠心病的风险等。有研究表明，N2O占空气25%时，即足以抑制呼吸系统[3]。长时间接触，可导致不可逆转的周围神经病和脊髓病、脊髓亚急性联合变性等神经系统损害[4]。目前，有文献报道笑气导致脊髓疾病的病例，认为N2O具有神经毒性，会干扰维生素B12的生物利用度[5,6]。国内此类典型病例少见，临床工作人员仍对吸食笑气的副作用知之甚少，因此临床易误诊、漏诊。该例患者主要表现为四肢麻木、行走不稳，查体双侧下肢肌力4级，双侧膝关节以下关节位置觉、振动觉减退，双下肢感觉性共济失调、双侧病理征阳性，结合辅助检查，考虑是维生素B12消耗致脊髓亚急性联合变性。

维生素B12缺乏与神经细胞的脱髓鞘有关。维生素B12又称钴胺素，具有生理活性的两种形式为甲基钴胺素和腺苷钴胺素。其中，甲基钻胺素作为5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸-甲基转移酶的辅助因子，使甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸，再将同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸(蛋氨酸)，与核蛋白合成及髓鞘形成有关[7]。一氧化二氮不可逆地与维生素B12内的钴离子结合，将钴离子从1+氧化成3+价态而使甲基钴胺素失活[8]。维生素B12失活抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰辅酶A变位酶活性减少，可导致髓鞘脱失、巨幼红细胞增多、贫血等。N2O可能通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分，导致同型半胱氨酸增加，后者可引发氧化应激和细胞内钙释放导致的线粒体破坏，增加冠心病的风险[8,9]。血清同型半胱氨酸或甲基丙二酸水平升高，比维生素B12水平低敏感性高，更有助于临床诊断。即使血清维生素B12水平正常时，也不能排除体内维生素B12缺乏或失活[10]。患者入院时有精神症状，表现为违拗与抵触，考虑与其抑郁焦虑有关，但与N2O滥用也可有一定关联。关于N2O滥用导致精神症状的原因存在争议，Smith等[11]认为，与 N2O的神经毒性、叶酸和维生素B12、同型半胱氨酸血症代谢紊乱有关。Hutto等[12]认为N2O可导致四氢生物蝶呤合成增加，进而影响多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的合成速度。其他研究认为，N2O导致精神病症状是由脑缺氧，高铁血红蛋白血症和酸中引起[13]。本例患者存在血清维生素B12水平低、同型半胱氨酸高，提示维生素 B12代谢异常。胸椎MRI符合脊髓亚急性联合变性表现，肌电图显示上下肢周围神经源性损害(下肢为主)，本例患者的临床表现、体格检查及辅助检查符合维生素B12缺乏引起的神经系统病变。

N2O选择性抑制脊髓传导，中枢神经抑制作用不完全。通常表现为脊髓亚急性联合变性，最严重累及部位为颈髓、上胸髓，脊髓损害多呈弥漫性而非局限性，体征通常对称并主要累及后索和侧索。典型临床表现为手足感觉异常、早期振动觉和位置觉丧失、进行性痉挛性和共济失调性截瘫[14]。本例患者胸椎MRI横断面T2WI显示胸髓后索长T1、长T2异常信号，是脊髓亚急性联合变性的典型表现。治疗包括停止接触和补充维生素B12，先静脉注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，2～4 w后改为口服，蛋氨酸辅助治疗[14]。对治疗的反应与受累范围和治疗开始时间相关，如年龄较小、神经损伤较轻、胸椎MRI显示脊髓病变较轻、无贫血，早期治疗与症状恢复可能性高[1]。该例患者治疗21 d后，双侧下肢肌力恢复至4+级，双下肢位置觉正常，双侧跟-膝-胫试验稳准，双侧踝关节振动觉减退较前缓解，双侧病理征阴性。

综上所述， N2O、俗称笑气的滥用在青少年人群中已不少见，应引起临床医生的关注。长期接触N2O可以引起维生素B12缺乏，导致脊髓亚急性联合变性。病变早期尚可逆，临床早识别、早诊断、早治疗具有重要意义。

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