肿瘤微环境中的各组成成分在肿瘤发生、发展中的作用

唐妍 张梦梅 王菲 杨泽 韦祥耀 王元艳 柏玉举

[摘要] 肿瘤微环境（TME）是一个极其复杂的内环境网络，由癌症相关成纤维细胞、神经内分泌细胞、脂肪细胞、免疫细胞、血管和淋巴管网络、细胞外基质和物理因素如pH值、乏氧、间质液体压力及其他因素等组成，与肿瘤起始、进展、转移中的每一步都紧密相关。本文基于现有的对肿瘤微环境细胞水平上的研究，针对肿瘤微环境中各细胞成分和各种因子水平的变化在肿瘤的起始、进展、侵袭过程中所起的主要作用作一综述，为肿瘤防治寻找新的靶点提供依据。

[关键词] 肿瘤微环境；免疫逃逸；血管和淋巴管网络；乏氧

[中图分类号] R730.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0039-05

Roles of various components in tumor microenvironment in the occurrence and development of tumor

TANG Yan ZHANG Mengmei WANG Fei YANG Ze WEI Xiangyao WANG Yuanyan BAI Yuju

Department of Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Tumor microenvironment （TME）， which is an extremely complex network of the internal environment composed of cancer-associated fibroblasts， neuroendocrine cells， adipose cells， immunocytes， vascular and lymphatic network， extracellular matrix and physical factors such as pH value， hypoxia， interstitial fluid pressure， etc.， is closely related to every step in the onset， progression and metastasis of tumors. Based on current researches on TME at the cellular level， this study summarizes the main roles of the changes in the levels of each cell component and various factors in the onset， progression and invasion of tumors， providing a basis for exploring novel targets for the prevention and treatment of tumors.

[Key words] Tumor microenvironment； Immune escape； Vascular and lymphatic network； Hypoxia

腫瘤的发生、发展是一个复杂、动态的过程，包含起始、进展及转移3个阶段[1]。长期以来，肿瘤被认为是孤立的肿块，在器官特定的部位独立存在。直到肿瘤学家发现肿瘤微环境，是一个包括各种细胞类型、周围基质、血管和淋巴管、分泌因子和肿瘤细胞及物理因素如pH值、乏氧、间质液体压力等组成的复杂内环境网络[2-4]。在这个网络中，这些复杂的组成成分始终处于一种动态的变化过程中，为肿瘤细胞的增殖、转移提供良好的生长环境及物质条件，影响肿瘤起始、进展、转移中的每一步。当生态治疗策略被广泛应用于临床后[5]，人们一直致力于验证细胞和非细胞成分在肿瘤微环境中的作用。随着肿瘤细胞学和分子生物学的进一步研究，我们对肿瘤细胞及其周围环境的关系有了更深入的认识，这将在肿瘤的防治和预后等方面有着重大意义。

1 在细胞水平方面

1.1 癌症相关成纤维细胞（CAFs）

在癌变的创面中成纤维细胞亚群表达为纤维母细胞表型被称为CAFs[6-7]。CAFs是组成肿瘤微环境中最主要的基质细胞成分。当癌组织受到损伤后，成纤维细胞可产生炎症趋化因子，诱导损伤部位白细胞的募集[8]，在损伤消退后成纤维细胞继续激活，产生并分泌白细胞介素（IL）-6及IL-8等多种炎性因子及通过Erk和Ark途径加速肿瘤的侵袭转移[9]。在伤口的自然修复过程中，纤维母细胞只保持短暂的激活状态，相反，CAFs则以高表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌动蛋白（α-SMA）及波形蛋白（Vimentin）等特异性标志物为特征呈永久激活状态[7]。而激活的成纤维细胞是启动下游信号转导通路、促进肿瘤细胞生长所必须的。此外，激活的成纤维细胞还能通过重塑细胞外基质、诱导新生血管生成、招募免疫细胞、分泌生长因子等直接刺激癌细胞增殖，产生免疫抑制因子，发生上皮细胞-间充质转化（EMT），显著地影响了癌症的进展[10]。肿瘤细胞-肿瘤相关的成纤维细胞在肿瘤微环境中发挥着协同作用，促进肿瘤生长、侵袭和转移[11]。

1.2 免疫细胞

哺乳动物免疫系统的主要作用是维持组织内的稳态，防止病原体入侵或清除受损细胞[12]。然而与正常情况不同，免疫炎症细胞会在慢性炎症部位持续存在，引起组织病理学改变，诱导组织纤维化，刺激异常血管生成，最终导致原发肿瘤形成[12]。Dunn等[13]于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说，分为免疫监视和免疫逃逸两部分，将癌症的免疫编辑这一动态过程分为3个阶段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸阶段。这3个阶段可以用来解释免疫系统在癌症起始、进展、侵袭过程中所发挥的作用。他指出在癌症的起始阶段，免疫系统可以通过不同的免疫细胞[13]和信号传导分子击败刚刚形成的肿瘤细胞，而一旦癌细胞被完全清除，这些活性因子和免疫细胞就会产生一个额外的“免疫编辑”作用[14]。当进入到免疫平衡阶段，癌细胞往往会发生一些表型的变化来逃避免疫监视，如EMT[15]。这就意味着在这一阶段肿瘤细胞的增长只能被抑制但不能被完全清除。接下来这些具有选择优势的肿瘤细胞，最终存活下来进一步发展成为实体肿瘤。免疫系统发挥抗肿瘤作用的同时又对肿瘤细胞进行免疫选择，使弱免疫原性的肿瘤细胞发生免疫逃逸，帮助癌细胞选择更具有优势的肿瘤细胞群体，使肿瘤细胞可以在有限的空间内以最快的速率增长[16]。此外，来源于骨髓的免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等发挥协同作用释放化学趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等，形成更利于肿瘤细胞生长和侵袭肿瘤的微环境[17]。

1.3 脂肪细胞

肥胖与肿瘤的发病率和病死率呈正相关[18-19]。肥胖患者体内含有大量脂肪组织，脂肪组织分为白色脂肪组织与脂肪细胞。自1994年瘦素的发现以来，脂肪组织便被认为是有功能的内分泌器官，参与调节机体能量及代谢的平衡[18]。近几年来肿瘤研究重点逐渐从对单一肿瘤细胞的孤立性研究转变为肿瘤细胞与所处肿瘤微环境之间相互作用的共同研究[20]。许多研究表明，脂肪组织的一些特征与肿瘤发生、发展密切相关。过多堆积的脂肪导致血液中雌激素含量增加，并使机体微环境处于一种持续低炎状态[21]。在这种慢性炎症刺激的状态下，脂肪细胞能分泌50多种不同的细胞因子、趋化因子和激素样因子[21]，类似于IL-6、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、趋化因子CCL2和CCL5等[22]，共同发挥协同作用，促进肿瘤发生、发展。此外，肥胖患者脂肪组织中前脂肪细胞含量较高，巨噬细胞与单核细胞的协同作用也随之增强[23]。

1.4 神经内分泌细胞

在健康的生物体内，神经内分泌细胞存在于下丘脑、垂体前叶、松果体、甲状腺（降钙素分泌细胞）、胸腺、乳腺与胰岛等组织中，在局部组织水平发挥复杂的调节作用[24]。肿瘤中神经内分泌细胞是由癌细胞转化形成的，外观虽然与正常的神经内分泌细胞相似，但功能上与癌细胞一样呈无限增长状态。几乎所有的恶性肿瘤中的神经内分泌细胞均具有促进肿瘤增殖的特性[25]。恶性肿瘤中的神经内分泌细胞可通过产生并分泌多种神经递质影响肿瘤的进展，包括CgA、嗜铬类多肽、血管活性多肽等[26]。如嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）是一种酸性分泌颗粒糖蛋白，广泛存在于神经系统和APUD系统中，具有调节激素分泌和促进肿瘤生长的作用[26-27]，在甲状旁腺瘤、小细胞肺癌中呈高表达状态[27]。突触素（synaptophysin，Syn）是一种位于突触囊泡膜上的钙结合蛋白，存在于中枢和外周神经系统神经末梢，也存在于NE细胞和发育异常的哺乳动物腺体上皮细胞，主要参与突触传导及神经递质释放[28]。国内外学者发现，许多肿瘤细胞中都含有Syn，尤其在神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤中呈高表达状态。除此之外，神经内分泌细胞还可以通过神经递质调节NK细胞的迁移和细胞毒性，促进肿瘤的进展[27]。

2 血管和淋巴管网络

Folkman 1971年提出，恶性肿瘤生长到一定阶段必定伴随血管生成，为其提供营养，并使肿瘤细胞进入血液循环发生转移成为可能[28-29]。和正常组织相似，肿瘤区域的血管和淋巴管网络为癌组织提供氧气，清除二氧化碳和代谢废物，为肿瘤的生长提供营养支持[28-30]。在肿瘤发展的整個过程中，刺激血管生成的信号传导通路几乎总是处在激活的状态，导致新的血管持续生成[30]。肿瘤的新生血管因基底膜异常、周细胞连接疏松或缺失，表现为易渗漏、形态扭曲、管壁扩张成囊状改变等特点[29]。而新生的血管常常来自已经存在的血管发出的分支，使血管和淋巴管网络更加复杂扭曲且易发生交联[31]。在肿瘤发展的整个阶段，血管和淋巴管网络扮演着不同的角色，主要通过以下两种途径帮助肿瘤细胞进行逃避免疫：淋巴结微环境直接削弱或消除免疫细胞的正常功能[32-33]；血管内皮细胞的重塑则间接地影响免疫细胞进入交通淋巴结，例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）和幼稚的树突细胞DCs在前哨淋巴结中可以抑制T细胞的正常功能[31]。当转移的肿瘤细胞进入到异常的环境，CD4+T和CD8+T细胞可以帮助肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的监视[32]。抑制肿瘤血管生成可以抑制肿瘤生长和转移，抗血管生成的靶向治疗已经成为肿瘤治疗研究中的热点，且已经取得很好的临床疗效。

3 肿瘤微环境中的细胞外基质

细胞外基质（ECM）这一特定的组织，由胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖、透明质酸等相互交联构成，维持了ECM的机械张力，参与调节各种细胞的活动[34]。肿瘤ECM是一个动态复杂的环境，其具备生物物理、生物化学的属性，包含所有的细胞因子、生长因子、趋化因子和由基质细胞和肿瘤细胞所分泌的激素，这些因子都可与细胞膜表面受体结合激活细胞内下游信号通路调控包括代谢在内的各种细胞生物学行为，促进肿瘤进展[35-36]。研究表明，ECM异质性对于控制细胞侵袭行为和决定转移效率至关重要[37]。一旦ECM被蛋白酶水解，ECM被破坏并被重塑，其中基质金属蛋白酶（MMPs）发挥调节作用，参与生长信号转导、抑制细胞凋亡和新生血管生成、降解ECM等，促进肿瘤的侵袭和转移，形成适应肿瘤生长扩散的微环境[37]。

4 物理因素

4.1 酸性pH

肿瘤细胞的生长伴随大量酸性代谢产物的形成[38]。即使在氧气水平正常的情况下，肿瘤细胞通过有氧糖酵解途径产生了大量的质子将直接引起肿瘤微环境pH值降低[39-43]。在这个过程中，产生了丰富的代谢产物可以供肿瘤细胞合成生物大分子[43]。但不是所有的肿瘤细胞中都存在大量质子，其中慢性缺氧和血管功能异常的组织相对缺乏足够的质子清除阻碍，其中慢性缺氧和血管功能异常的组织缺乏足够的质子清除途径，从而创造一个pH值低于0.5的酸性微环境[41]。肿瘤微环境因有氧糖酵解和不良的血管灌注呈现典型的酸性环境，同时酸性环境使肿瘤细胞更具有生长优势[39]。酸性pH值可以通过降低肿瘤细胞对化疗药物的摄取降低化疗效果[42]。癌细胞拥有在酸性条件下维持细胞内pH值所必需的所有酶体系[39，41]，高浓度的酶在肿瘤细胞生长、血管生成、侵袭和转移中起关键作用[40]。

4.2 乏氧

乏氧是肿瘤微环境的一个特征，有研究表明，肿瘤组织生存和生长的基础是对缺氧环境的适应[44]。据估计，50%～60%的实体肿瘤中包含乏氧区域，肿瘤组织的氧分压较正常组织明显降低，这是由于氧气输送和氧气消耗过程之间的不平衡造成的[45]。在肿瘤微环境中，由于肿瘤血管结构的异常，使氧气在输送过程中损失，膨胀的毛细血管造成血流缓慢更会导致氧气供应不足[46]。缺氧诱导因子（HIF）是肿瘤细胞在乏氧条件下调控基因表达的关键转录因子之一，通过激活下游靶基因协调控制细胞应答使肿瘤细胞适应缺氧环境，参与了肿瘤细胞代谢、肿瘤新生血管形成、红细胞生成、肿瘤细胞分化、肿瘤细胞浸润等过程，最终导致肿瘤生长增殖、侵袭转移[47-48]。HIF-α亚基是功能性亚单位，在常氧条件下，脯氨酰羟化酶使用氧作为底物，羟化修饰HIF-1α和HIF-2α后与pVHL蛋白结合，经泛素蛋白酶途径降解[47]。而在缺氧条件下，PHD活性受到抑制，导致HIF-1α羟化受阻，稳定并增多向核内移动，与HIF-1β结合形成HIF-1二聚体[49]，从而引起一系列靶基因如血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）的表达增强，促进肿瘤的发生发展。有相关实验研究表明，肿瘤细胞中HIF的过度表达能促进肿瘤转移，而失活的HIF则可以降低肿瘤转移的潜在风险[50]。临床上，原发肿瘤的免疫组化结果显示，HIF-1高表达与妇科肿瘤、胰腺癌、食管癌、肺癌和前列腺癌的转移有关[51]。而原发肿瘤中HIF-2α的高表达也常常伴有小细胞肺癌和乳腺癌的远处转移[45]。此外，增加HIF表达往往会导致癌症患者病死率增加。乏氧条件下，已知HIF所调控的下游基因超过70种，其中大多与肿瘤的发生发展密切相关，共同参与了肿瘤细胞的侵袭和迁移、内渗和外渗、远处转移部位微环境的建立等过程，从而影响远处转移肿瘤细胞的存活和生长[48，52]。

4.3 腫瘤组织间液压力

在正常组织中，间质液体压力（interstitial fluid pressure，IFP）接近于0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而在人类和动物肿瘤组织中IFP都有不同程度的升高，其主要原因是淋巴管和肿瘤血管功能的异常[53]。在有限的空间内，异常增生的肿瘤细胞对淋巴管和血管造成了机械性挤压，致使淋巴液引流障碍及血液流动受阻，造成有功能的淋巴管数量减少及血管结构的异常[54]。正常淋巴网络功能的维持依靠淋巴管对多余组织间液的引流，而在肿瘤组织中，有功能的淋巴管数量减少导致组织间隙内多余的血浆蛋白和液体不能排出[55]。血管结构异常主要表现为血管通透性增高，分子产生无选择性渗透，进而导致血管内的静水压及胶体渗透压变得几乎和血管外相等，其中透壁压力差的减小降低了肿瘤血管间血流的对流作用[53]。肿瘤血管的高通透性还可导致微血管压力（micro-vessel pressure，MVP）升高，造成肿瘤血管在上游和下游压力差消失，从而使血流处于静止状态，影响化疗药物向肿瘤细胞的运输，大幅降低了化疗药物的抗肿瘤作用。肿瘤血管通透性增高，大量等渗离子流到组织间隙，增加了血细胞比容，使血液更黏稠，进一步降低了血管灌注。同时肿瘤血管渗漏到正常组织的间质液体能够携带血管生成因子、淋巴管生成因子及肿瘤细胞，从而增加肿瘤的侵袭性[54]。因此，在大多数实体肿瘤中，IFP均有升高，然后在肿瘤周边或周围正常组织中急剧下降[56]。

5 结论

正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，而肿瘤发生发展则是打破了这一平衡的结果。肿瘤细胞及其周围环境的相互作用可促进肿瘤的生长、侵袭和转移。笔者认为在肿瘤发生、发展的过程中，肿瘤微环境中的细胞因子、蛋白酶或受体等的相互作用促进肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞免疫逃逸，均能影响肿瘤的侵袭和转移。认识肿瘤微环境中不同组成成分在肿瘤的侵袭、转移中发挥的作用对肿瘤的防治至关重要。虽然目前基于肿瘤微环境中存在众多靶点，多种靶向治疗的开展已获得广泛认可，但针对多个微环境基质细胞的协同治疗和挑选出最关键的分子靶点可能是今后研究的方向。

[参考文献]

[1] Hanahan D，Weinberg RA. Hallmarks of cancer：the next generation [J]. Cell，2011，144（5）：646-674.

[2] Bo H. Upregulated long non-coding RNA AFAP1-AS1 exp？鄄ression is associated with progression and poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma [J]. Oncotarget，2015，6（24）：20404-20418.

[3] Karvonen HM. Lung cancer-associated myofibroblasts reveal distinctive ultrastructure and function [J]. Thorac Oncol，2014，9（5）：664-674.

[4] Li Q. Yeast two-hybrid screening identified WDR77 as a novel interacting partner of TSC22D2 [J]. Tumour Biol，2016，37（9）：12503-12512.

[5] Amend SR，Pienta KJ. Ecology meets cancer biology：the cancer swamp promotes the lethal cancer phenotype [J]. Oncotarget，2015，6（12）：9669-9678.

[6] Yu J. Overexpression long non-coding RNA LINC00673 is associated with poor prognosis and promotes invasion and metastasis in tongue squamous cell carcinoma [J]. Oncotarget，2017，8（10）：16621-16632.

[7] Jia CC. Cancer-associated fibroblasts from hepatocellular carcinoma promote malignant cell proliferation by HGF secretion [J]. PLoS One，2013，8（5）：63243.

[8] Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases [J]. Pathol，2003，200（4）：500-503.

[9] Kim SH. Human lung cancer-associated fibroblasts enhance motility of non-small cell lung cancer cells in co-culture [J]. Anticancer Res，2013，33（5）：2001-2009.

[10] Dvorankova B. Cancer-associated fibroblasts are not for？鄄med from cancer cells by epithelial-to-mesenchymal transition in nu/nu mice [J]. Histochem Cell Biol，2015， 143（5）：463-469.

[11] Chen M. A whole-cell tumor vaccine modified to express fibroblast activation protein induces antitumor immunity against both tumor cells and cancer-associated fibroblasts [J]. Sci Rep，2015，5：e14421.

[12] Orimo A. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion [J]. Cell，2005，121（3）：335-348.

[13] Dunn GP，Old LJ，Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting [J]. Annu Rev Immunol，2004，22：329-360.

[14] Mittal D，Gubin MM，Schreiber RD，et al. New insights into cancer immunoediting and its three component phases——elimination，equilibrium and escape [J]. Curr Opin Imm？鄄unol，2014，27：16-25.

[15] Ricciardi M. Epithelial-to-mesenchymal transition（EMT）induced by inflammatory priming elicits mesenchymal stromal cell-like immune-modulatory properties in cancer cells [J]. Br J Cancer，2015，112（6）：1067-1075.

[16] Bronkhorst IH. Detection of M2-macrophages in uveal melanoma and relation with survival [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（2）：643-650.

[17] Karnevi E，Andersson R，Rosendahl AH. Tumour-educated macrophages display a mixed polarisation and enhance pancreatic cancer cell invasion [J]. Immunol Cell Biol，2014，92（6）：543-552.

[18] Tao M. Inflammatory stimuli promote growth and invasion of pancreatic cancer cells through NF-kappa B path？鄄way dependent repression of PP2Ac [J]. Cell Cycle，2016， 15（3）：381-393.

[19] Hu MB. Obesity affects the biopsy-mediated detection of prostate cancer，particularly high-grade prostate cancer：a dose-response meta-analysis of 29，464 patients [J]. PLoS One，2014，9（9）：e106677.

[20] Hanahan D，Coussens LM. Accessories to the crime：functions of cells recruited to the tumor microenvironment [J]. Cancer Cell，2012，21（3）：309-322.

[21] Donohoe CL. The role of obesity in gastrointestinal cancer：evidence and opinion [J]. Therap Adv Gastroenterol，2014，7（1）：38-50.

[22] Goodwin PJ，Stambolic V. Impact of the obesity epidemic on cancer [J]. Annu Rev Med，2015，66：281-296.

[23] Joshi RK，Lee SA. Obesity related adipokines and colorectal cancer：a review and meta-analysis [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（1）：397-405.

[24] Gunawardene AR，Corfe BM，Staton CA. Classification and functions of enteroendocrine cells of the lower gastrointestinal tract [J]. Int J Exp Pathol，2011，92（4）：219-231.

[25] Epstein JI. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation [J]. Am J Surg Pathol，2014，38（6）：756-767.

[26] Jobling P. Nerve-Cancer Cell Cross-talk：A Novel Promoter of Tumor Progression [J]. Cancer Res，2015，75（9）：1777-1781.

[27] Capdevila J. Molecular biology of neuroendocrine tumors：from pathways to biomarkers and targets [J]. Cancer Met？鄄astasis Rev，2014，33（1）：345-351.

[28] DeBock K，Cauwenberghs S，Carmeliet P. Vessel abnormalization：another hallmark of cancer？ Molecular mechanisms and therapeutic implications [J]. Curr Opin Genet Dev，2011，21（1）： 73-79.

[29] Liu Y. NOK/STYK1 promotes the genesis and remodeling of blood and lymphatic vessels during tumor progression [J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，478（1）：254-259.

[30] Padera TP，Meijer EF，Munn LL. The Lymphatic System in Disease Processes and Cancer Progression [J]. Annu Rev Biomed Eng，2016，18：125-158.

[31] Chovatiya R，Medzhitov R. Stress，inflammation，and defense of homeostasis [J]. Mol Cell，2014，4（2）：281-288.

[32] Pereira ER，Jones D，Jung K，et al. The lymph node microenvironment and its role in the progression of metastatic cancer [J]. Semin Cell Dev Biol，2015，38：98-105.

[33] Topalian SL，Drake CG，Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1（PD-L1）pathway to activate anti-tumor immunity [J]. Curr Opin Immunol，2012，4（2）：207-212.

[34] Monboisse JC. Matrikines from basement membrane collagens：a new anti-cancer strategy [J]. Biochim Biophys Acta，2014，840（8）：2589-2598.

[35] Pickup MW，Mouw JK，Weaver VM. The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer [J]. EMBO Rep，2014，5（12）：1243-1253.

[36] Wang M. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis [J]. J Cancer，2017，（5）：761-773.

[37] Zhu J，Liang L，Jiao Y，et al. Enhanced invasion of meta？鄄static cancer cells via extracellular matrix interface [J]. PLoS One，2015，10（2）：e0118058.

[38] Yu X，Yang X，Horte S，et al. A pH and thermosensitive choline phosphate-based delivery platform targeted to the acidic tumor microenvironment [J]. Biomaterials，2014， 5（1）：278-286.

[39] Pavlova NN，Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism [J]. Cell Metab，2016，3（1）：27-47.

[40] Estrella V. Acidity generated by the tumor microenvironment drives local invasion [J]. Cancer Res，2013，3（5）：1524-1535.

[41] Webb BA，Chimenti M，Jacobson MP，et al. Dysregulated pH：a perfect storm for cancer progression [J]. Nat Rev Cancer，2011，11（9）：671-677.

[42] Riemann A，Schneider B，Gündel D，et al. Acidosis Promotes Metastasis Formation by Enhancing Tumor Cell Motility [J]. Adv Exp Med Biol，2016，876：215-220.

[43] Wiedmann RM. The V-ATPase-inhibitor archazolid abrogates tumor metastasis via inhibition of endocytic activation of the Rho-GTPase Rac1 [J]. Cancer Res，2012，2（22）：5976-5987.

[44] Casazza A. Tumor stroma：a complexity dictated by the hypoxic tumor microenvironment [J]. Oncogene，2014，33（14）：1743-1754.

[45] Huang D，Li C，Zhang H. Hypoxia and cancer cell met？鄄abolism [J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2014， 6（3）：214-219.

[46] Wang Z，Dabrosin C，Yin X，et al. Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy [J]. Semin Cancer Biol，2015，35 Suppl：S224-S243.

[47] Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine [J]. Cell，2012，148（3）：399-408.

[48] Lin A，Maity A. Molecular Pathways：A Novel Approach to Targeting Hypoxia and Improving Radiotherapy Efficacy via Reduction in Oxygen Demand [J]. Clin Cancer Res，2015，21（9）：1995-2000.

[49] Schodel J. High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq [J]. Blood，2011，117（23）：e207-e217.

[50] Xue M，Li X，Chen W. Hypoxia regulates the expression and localization of CCAAT/enhancer binding protein alpha by hypoxia inducible factor-1alpha in bladder transitional carcinoma cells [J]. Mol Med Rep，2015，12（2）：2121-2127.

[51] Jin Y. Clinicopathological characteristics of gynecological cancer associated with hypoxia-inducible factor 1alpha expression：a meta-analysis including 6，612 subjects [J]. PLoS One，2015，10（5）：e0127229.

[52] Jonckheere N，Van Seuningen I. Comment on：Functional MUC4 suppress epithelial-mesenchymal transition in lung adenocarcinoma metastasis [J]. Tumour Biol，2014， 35（4）：3941-3942.

[53] Rofstad EK，Galappathi K，Mathiesen BS，et al. Tumor interstitial fluid pressure-a link between tumor hypoxia，microvascular density，and lymph node metastasis [J]. Neoplasia，2014，16（7）：586-594.

[54] Yu T. High interstitial fluid pressure promotes tumor progression through inducing lymphatic metastasis-related protein expressions in oral squamous cell carcinoma [J]. Clin Transl Oncol，2014，16（6）：539-547.

[55] Ozsun O. Non-invasive mapping of interstitial fluid pressure in microscale tissues [J]. Integr Biol（Camb），2014， 6（10）：979-987.

[56] Yu T. High interstitial fluid pressure promotes tumor cell proliferation and invasion in oral squamous cell carcinoma [J]. Int J Mol Med，2013，32（5）：1093-1100.

（收稿日期：2017-10-24 本文編辑：张瑜杰）