马来酸桂哌齐特注射液相关药品不良反应的智能化实时监测研究

胡鹏洲，郭代红，贾王平，石庭永（.解放军总医院临床药学中心，北京 00853；.北京康联达软件有限公司，北京 0008；3.重庆医科大学药学院，重庆 40006）

马来酸桂哌齐特是治疗心脑血管疾病常用的钙离子通道阻滞剂[1]。前期本研究团队利用自行研发的信息化主动监测软件开展真实世界大样本回顾性研究，获得了桂哌齐特相关血细胞减少及肝、肾功能损害的确切发生率及相关危险因素[2-4]；对该药在国内上市15年来一直受到质疑的粒细胞缺乏等潜在风险争议给出再评价结论。本研究拟利用自动监测系统进一步开展桂哌齐特相关药品不良反应/事件（adverse drug reaction/event，ADR/ADE）的住院患者实时监测研究，旨在探索ADR实时追踪研究模式，为一线临床药师开展重点目标的药学监护、实施安全性评估提供更加便捷高效的实用工具。

1 资料与方法

1.1 入组条件

2017年8月1日– 2017年10月31日期间，我院所有使用了马来酸桂哌齐特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）、且非一次临时医嘱用药的住院患者。利用自动监测系统设置选择排除临时医嘱，其它排除选项（病区、诊断、合并用药、基值异常、指标缺失）均设为禁用[2-3]。

1.2 实施方法

实时监测[5]：利用“医疗机构ADE主动监测及智能评估警示系统”（简称“自动监测系统”），对2017年8月1日– 2017年10月31日期间我院所有使用马来酸桂哌齐特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的住院患者，逐日监测血小板、血红蛋白、白细胞、肝功能及肾功能指标变动，经过后台智能分析给出的报警阳性病例再予以人工评价甄定。

回顾性监测[2-3]：利用自动监测系统进行回顾性研究，提取电子医疗信息的时间段、入组住院患者条件、ADR监测模块均与上述实时监测相同，对比验证两种监测模式的数据结果，并观察自动监测系统实时监测模式的稳定性。

1.3 报警规则及病例评价分组

实时监测模式报警规则分为两部分[5]：①用药后检验指标超过正常值范围，疑似发生ADR的病例；②用药后检验指标未超过正常值范围但有异常趋势，变化幅度超过预设标准的病例，报警规则依据前期预实验结果设定。变化幅度为最新指标值与用药前基值对比的增/降幅。

实时监测与回顾性对比监测研究中，ADR阳性病例评价及因果关联性评价依据为国家ADR监测中心《药品不良反应术语使用指南》[6]相关规定。详见表1。因果关联性评价结果为“可能”及以上的为ADR阳性组；实时监测逐日追踪期间监测指标有异常趋势、但尚未达到ADR判定标准的为关注趋势组，继续观察发展情况。

1.4 统计学处理

应用Excel 2010对数据进行汇总及一般分析，应用SPSS17.0对计数变量采用χ2检验，检验水准α =0.05。

2 结果

2.1 用药人群概况

共累计监测1418例患者，排除临时医嘱23例，监测入组共1395例；其中男性901例，女性494例，男女比例为1.82 : 1；平均年龄（63.00±12.43）岁，年龄范围（14 ～ 98）岁；60岁及以上患者878例（62.93%）；用药时间1 ～ 43 d，平均用药时间（7.22±4.31） d，连续用药超过2周的患者31例，占2.22%。回顾性对比监测与实时监测入组患者总数相同，报警病例一致。

表1 报警规则及病例评价依据Tab 1 Rules of system alarming

2.2 ADR阳性病例评价结果

实时监测1395例用药人群中，关联性评价结果为ADR阳性病例37例（无重复病例），详见表2。

2.3 阳性病例相关特征

共37例ADR阳性病例中，35例为一般程度，仅有2例肾功能损害为严重病例。1例表现为用药后肌酐急性升高354 μmol·L-1，经临床及时停药后逐渐恢复；另1例为轻度急性肾损害进展而来。阳性病例的相关表现及发生情况见表3。

2.4 趋势关注病例进展结果

系统自动监测运行时间92 d，5个ADR模块报警共计467例2962次，日均报警32例次。跟踪评价结果确认发生关联性指标趋势异常的45例，其中有11例继续进展并成为ADR阳性病例，7例停药或予预防保护措施后恢复，14例停药同时出院未能继续监测，其余为自行恢复。其中未达到肝损害病例标准、但出现丙氨酸氨基转移酶异常（用药后40 U·L-1＜ ALT≤80 U·L-1）的有12例（0.86%）。ADR阳性病例中1例发展为严重肾损害。具体情况见表4、表5。

表2 ADR实时监测数据及评价结果Tab 2 The ADR real-time monitoring data and evaluation results

表3 37例ADR阳性病例的相关表现及发生特征Tab 3 Characteristics of 37 ADR positive cases

表4 趋势关注病例进展为ADR阳性病例的分布情况Tab 4 The situation of positive cases progressed from abnormal indicator cases

表5 趋势关注进展为严重肾损害病例的具体情况Tab 5 The speci fi c situation of the case of severe renal injury

3 讨论

3.1 实时监测模式及其应用

“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”的数据库接口、参数设置、评价模式等通过6年的应用实践已日臻完善，目前已经完成多种重点药品的大样本真实世界安全性再评价，回顾性监测数据稳定可靠[7-9]。实时监测模式是根据预设报警规则，每日对住院患者电子医疗信息相关指标进行自动监测分析，报警病例再由临床药师进行人工评价甄别；可视需要设定为逐日、或随时进行自动监测，比较患者相关指标的动态变化。实时监测提取患者信息的滞后时间短，日负荷工作量也较小，能够帮助一线临床药师更加针对性的开展重点药学监护，真正体现出自动监测系统在临床药学实践中的支撑工具作用。实时监测研究通常宜尽可能多的纳入用药病例，本研究仅排除临时医嘱，源于5种模块几乎不可能由单次用药引发的考虑。实时监测模式同样可用于开展真实世界药物评价研究，但需要持续进行，研究周期会明显长于回顾性监测。

3.2 实时监测模式性能稳定数据真实

本研究除监测ADR阳性病例，还增加关注趋势组数据监测，主要是考虑临床药师工作实践中，对于用药后检验指标虽未超过正常值范围但变化幅度超过预设标准的病例，一旦经人工甄别属于关联性异常趋势，就需要开展风险评估以决定是否需要予以进一步的药学干预，以达到预防ADR发生的成效。由于部分临床监测指标易于波动、而其变化幅度设定偏低，导致报警例次较多，467例中确定值得关注趋势45例，仅占9.64%，有待具体研究中更有针对性的调整变化幅度设定，或添加具体指标值；最终发展成为ADR病例的为11例（24.44%），占所有阳性ADR病例的29.73%。

实时监测报警病例包含了所有回顾性监测的报警病例，并且进行了多次跟踪报警，最终评价为阳性病例的患者与回顾性自动监测结果完全一致；与前期11 665例大样本回顾性研究结果（血小板减少0.12%，血红蛋白减少0.34%，白细胞减少0.20%，肝损害0.87%，肾损害1.45%）也基本一致[2-3]，说明本系统的实时监测模式具有较好的运行效能和稳定性，监测结果与数据真实可靠。阳性病例的发生特征方面，其ADR发生率在性别、不同规格方面无统计学差异。

3.3 实时监测能够实现ADR风险防控

为验证实时监测模式的ADR风险防控作用，本研究仅通过自动监测系统进行客观记录跟踪，不予任何药学干预措施。如表4显示，在11例继续进展为ADR的关注趋势病例跟踪研究中，10例发展为轻度ADR病例，1例严重肾损害的发生过程，如表5所示，先后历经了连续2日的趋势关注报警以及2日的轻度急性肾损害报警。尽管临床用药行为往往是综合权衡利弊后作出的最优结果，对指标轻微异常者在给予保护措施或停用相关可疑药物后常可恢复，但是仍有发展失控或疏漏的可能。目前一线临床药师普遍人少床位多精力有限，因此具备人工智能预警的实时监测模式，有助于及时掌握用药人群ADR风险预警信息，重点关注ADR发生及进展情况，必要时与临床进行沟通作出提前处置措施，从而有效避免严重ADR的发生。

综上，本研究中桂哌齐特的血系细胞减少及肝、肾损害发生率与回顾性监测结果一致；借助本系统实时监测预警模式，提前确认潜在安全风险并干预处置，可以减少29.73%的ADR发生；智能化实时监测模式是帮助临床药师提升药学监护质效、保障患者用药安全的实用支撑工具。

[参考文献]

[1] 汤旭红，刘建红.桂哌齐特的临床应用进展[J].中国现代药物应用，2010，4（9）：223-225.

[2] 胡鹏洲，王啸宇，郭代红，等.11 665例次马来酸桂哌齐特用药人群的肝肾损害自动监测研究[J].中国药物应用与监测，2017，14（2）：99-101，106.

[3] 郭代红，胡鹏洲，王啸宇，等.马来酸桂哌齐特用药患者11 665例的血液系统药品不良反应自动监测研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（15）：1484-1487.

[4] 郭代红，王啸宇，刘佳，等.5所医院19 487例马来酸桂哌齐特用药人群ADR自动监测与评价[J].中国药物应用与监测，2017，14（4）：212-224

[5] 王啸宇，郭代红，陈超，等.基于电子医疗档案的ADR自动监测规范化操作流程[J].中国药物应用与监测，2017，14（5）：302-305.

[6] 国家药品不良反应监测中心.药品不良反应术语使用指南[S].2016.

[7] 寇炜，郭代红，贾王平，等.多西他赛相关药品不良反应的自动监测研究[J].中南药学，2017，15（11）：1509-1512.

[8] 贾王平，郭代红，朱曼.左氧氟沙星相关性肝损害及血细胞减少的自动监测研究[J].药物流行病学杂志，2017，26（1）：37-39，45.

[9] 王啸宇，贾王平，郭代红，等.注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯致肝肾损害的自动监测研究[J].药物不良反应杂志，2017，19（6）：414-419.