基于VBM-DARTEL分析的双相抑郁障碍大脑灰质的研究

邱美慧 刘 军 黄悦琦 张建业 沈 婷 彭代辉

双相障碍（bipolar disorder，BD）是一种以抑郁和躁狂发作为主要临床表现的重症精神疾病，在全球最易致残疾病中排第12位[1]。由于多数双相障碍患者以抑郁发作为首要表现形式，BD抑郁发作临床表现与抑郁症（major depressive disorder，MDD）存在许多共同点，导致约75%的双相障碍被误诊。因此，临床迫切需要探索双相障碍的生物标识，尤其是双相抑郁障碍。

既往研究发现边缘-丘脑-皮质和边缘-纹状体-苍白球-丘脑两个互相关联的神经通路其结构、功能异常与双相障碍的临床症状有关，但既往研究结果不甚一致。近年来，基于体素的形态测量方法（voxel-based morphometry，VBM）能定量分析全脑结构、刻画局部脑区结构特征，在神经影像学标识研究中得到广泛应用[2]。本研究即以健康人为对照，采用VBM分析方法，结合临床特征探讨双相抑郁障碍患者脑结构异常的改变及其临床意义。

方 法

1.临床资料

研究共纳入2014年1月-2015年12月期间在上海市精神卫生中心就诊的双相抑郁障碍患者30名，入组标准：符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）双相障碍-抑郁发作诊断标准；初中以上文化程度；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）-24项总分评分＞20分；中文版心境障碍问卷（Mood Disorder Questionnaire，MDQ）总分评分＞3分。网上招募30例健康对照者，入组标准：当前无精神疾病，无精神疾病病史及精神疾病家族史；HAMD-24＜7，HAMA＜7。两组样本的排除标准：磁共振禁忌证；存在显著影响目前精神状态的 DSM-IV-TR 轴Ⅱ类疾病（人格障碍和精神发育迟滞）；神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病；妊娠及哺乳期妇女；严重心、肝、肾功能不全及控制不良的糖尿病等重大躯体疾病史或药物依赖史者。受试者均为右利手，无磁共振禁忌证，研究获得上海市精神卫生中心医学伦理委员会同意，所有受试者了解本试验目的并签署知情同意书。

2.影像数据采集

研究使用上海市精神卫生中心SIEMENS3.0T磁共振成像系统，32道正交头颈线圈。扫描时用泡沫垫固定头部以减少头动伪影，用泡沫耳塞隔离减少噪声。扫描采用GRE序列进行矢状位3D结构扫描，参数如下：重复时间TR=2300ms，回波时间TE=2.96ms，视野范围 FOV=24cm×24cm ，层厚Slice Thickness =1.0mm，层间隔Gap = 0mm，矩阵 240×256，体素 1.0mm×1.0mm×1.0mm，频带宽度240Hz/Px，共扫描192层，时长为9′14″。

3.图像分析

影像数据处理在 MATLAB7.11.0（R2010b）平 台 上， 利 用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/）软件进行3D结构图像处理。依据前联合-后联合将图像进行手动校正，采用SPM8软件中的New segment功能对受试者的MRI图像进行灰质分割，进一步利用DARTEL（Diffeomorphic Anatomical Registeration using Exponentiated Lie algebra）算法配准生成所有被试者的平均模板，将所得图像标准化到MNI（Montreal Neurological Institute）空间，应用全宽半高（FWMH）8mm三维高斯核卷积进行空间平滑，提高图像信噪比，最终得到各个被试的灰质图像。

4.统计分析

利用 SPM8.0软件，对双相抑郁障碍患者组与健康对照组的灰质图像进行双样本t检验， 将年龄、性别、受教育程度及颅脑体积（total intralranial volume，TIV）作为协变量。P＜0.01，差异区域体积≥100 个体素（FWE校正）为差异有统计学意义。对两组间灰质体积存在显著差异的脑区提取灰质值，与临床特征变量进行相关分析，P值取0.01。

结 果

1.一般临床资料

对两组研究对象进行影像数据处理后，根据头动三维平移＞2.5mm，三维旋转＞2.5°，两组均排除2人。双相抑郁患者组男14例、女14例，平均年龄 31.79±12.83岁，平均受教育年限 13.32±3.37年，HAMD-24项评分总分20～54分，平均31.04±7.92分，MDQ评分总分3～10分，平均6.23±2.15分。健康对照组男18例，女10例，平均年龄 33.50±9.87 岁，平均受教育年限 13.65±3.35年。两组被试性别（F=1.167，P=0.280）、年龄（F=1.750，P=0.578）及受教育程度（F=0.075，P=0.722）无显著差异。

表1 双相抑郁障碍患者灰质体积异常的脑区

图1 双相抑郁障碍组与健康对照组之间灰质值存在显著性差异的统计参数图。注：A 右侧眶回，B 右侧梭状回，C 右侧额下回，D左侧额下回，E 左侧旁扣带回，F 右侧旁扣带回。

2.双相抑郁障碍患者灰质体积异常的脑区

与健康对照组相比，双相抑郁障碍患者组在双侧旁扣带回中部、右侧眶回、右侧额上回、左侧额下回均存在灰质体积的减少；与健康对照相比，双相抑郁障碍患者组在右侧梭状回及右侧额下回存在灰质体积增加（见表1，图1）。

双相抑郁障碍患者右侧梭状回灰质体积、右侧眶回灰质体积与HAMD-24项因子3认知障碍评分均呈负相关（r=-0.515，P=0.005）（r=-0.384，P=0.044），见图 2。

图2 双相抑郁患者右侧梭状回、右侧眶回灰质体积与HAMD-24因子3的相关性分析。注：BD 为双相抑郁障碍组，n=28，P＜0.05。

讨 论

本研究基于受试者个体创建特异性脑影像模板，采用VBM-DARTEL优化的分析方法，对双相抑郁障碍患者脑组织形态学变化进行准确分析。研究发现，双相抑郁障碍患者存在额叶-边缘通路及其相关脑区结构的异常，主要包括：双相抑郁障碍患者左侧梭状回、右侧额下回灰质体积较健康对照组增大，双侧扣带回、右侧额上回、左侧额下回、右侧眶回灰质体积较健康对照组减小，这与既往国内外许多研究结果一致[3]。

前额叶是双相抑郁障碍患者发病的关键脑区，与情绪体验、调节和认知功能障碍有关。本研究发现双相抑郁患者在前额叶相关脑区灰质体积异常，包括右侧额上回、左侧额下回及右侧眶回灰质体积减少，右侧额下回体积增大。但是，既往有关双相抑郁障碍患者灰质体积的研究结果，并没有发现额上回灰质体积的异常，这可能与研究纳入样本、采用分析方法不同有关。目前双相障碍患者眶回体积的减少是目前较为一致的结果[4]。既往尸检报告发现双相障碍患者眶额叶神经元和分子水平的异常[5]，例如神经元体积的减少，神经胶质原纤维酸性蛋白质免疫反应性降低，谷氨酸能水平的异常以及细胞内转运、突触功能变化，这可能有助于理解双相障碍患者眶回体积减少的神经病理学基础。本研究进一步发现眶回体积与双相障碍患者认知功能障碍呈负相关，Stroop任务刺激下眶回的活动减弱[6]，情绪刺激（尤其是快乐面孔）下眶回与杏仁核之间的正性有效连接减弱[7]，提示了眶回在双相抑郁障碍对情绪正性刺激的潜在注意偏倚中的结构及功能基础。

扣带回作为边缘系统的关键脑区，是情绪表达与认知行为环路的脑区之一。Maila等人[8]对双相I型-轻躁狂患者的结构影像学研究中发现，面部情绪认知评分与旁扣带回体积呈正相关；Seehausen等人[9]也发现负性情绪刺激下右侧旁扣带回脑区激活。因此，本研究中旁扣带回灰质体积的减少可能与双相障碍患者情绪认知障碍有关。

本研究还发现双相抑郁障碍患者左侧梭状回体积增大，与Poletti等[10]的研究结果一致。作为腹侧视觉网络的关键脑区，梭状回在情绪及冲动的调节中起着重要的作用，既往有关儿童双相障碍患者的研究发现，在负性情绪面孔（尤其是愤怒的表情）识别任务下梭状回活动减弱[11]。本研究也发现梭状回灰质体积与双相抑郁障碍患者认知功能障碍呈负相关，虽然梭状回灰质体积改变在双相抑郁障碍患者发病机制中的作用尚不明确，本研究结果提示梭状回灰质体积的异常是双相抑郁患者负性情绪认知的结构基础之一。

综上所述，双相抑郁障碍患者灰质体积异常的脑区集中在前额叶-边缘相关脑区，主要包括眶回、额上回、额下回、扣带回及梭状回，是双相抑郁障碍情绪认知障碍的脑结构改变基础。为进一步探索双相抑郁障碍患者情绪认知异常的脑结构标识，在今后的研究中，需要对双相抑郁障碍患者进行分型，将治疗药物纳入分析，量化情绪认知的评估方法并且与脑影像学指标相结合分析。

[1]World Heaith Organization. The global burden of disease: 2004 update.Geneva: World Heaith Organization, 2008:35.

[2]马 林. 重视基于体素的形态测量学在脑结构变化评价中的应用. 中华放射学杂志, 2011, 45:325-326.

[3]Houenou J, Frommberger J, Carde S, et al. Neuroimaging-based markers of bipolar disorder: evidence from two meta-analyses. J Affect Disord, 2011, 132:344-355.

[4]Selvaraj S, Arnone D, Job D, et al. Grey matter differences in bipolar disorder: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Bipolar Disord, 2012, 14:135-145.

[5]Cotter D, Hudson L, Landau S. Evidence for orbitofrontal pathology in bipolar disorder and major depression, but not in schizophrenia.Bipolar Disord, 2005, 7:358-369.

[6]Kronhaus DM, Lawrence NS, Williams AM, et al. Stroop performance in bipolar disorder: further evidence for abnormalities in the ventral prefrontal cortex. Bipolar Disord, 2006, 8:28-39.

[7]Liu J, Blond BN, van Dyck LI ,et al. Trait and state corticostriatal dysfunction in bipolar disorder during emotional face processing.Bipolar Disord, 2012, 14:432-441.

[8]Neves Mde C, Albuquerque MR, Malloy-Diniz L, et al. A voxelbased morphometry study of gray matter correlates of facial emotion recognition in bipolar disorder. Psychiatry Res, 2015, 233:158-164.

[9]Seehausen M, Kazzer P, Bajbouj M, et al. Talking about social con fl ict in the MRI scanner: neural correlates of being empathized with. Neuro Image, 2014, 1:951-961.

[10]Poletti S, Aggio V, Hoogenboezem TA, et al. Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) and gray matter volume in bipolar disorder. Eur Psychiatry, 2016, 40:33-37.

[11]Perlman SB, Fournier JC, Bebko G, et al. Emotional face processing in pediatric bipolar disorder: evidence for functional impairments in the fusiform gyrus. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2013, 52:1314-1325.