非小细胞肺癌EGFR突变状态不明患者化疗和靶向治疗的生存分析

张崇国 王继荣 李娟 王科明 王朝霞 李亚东

[摘要] 目的 对比分析非小细胞肺癌患者接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）和化疗交替治疗与单纯化疗的总生存率。 方法 回顾性分析2010年1月～2014年12月收治的58例EGFR基因状态不明、经组织病理学证实的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料。其中，36例患者采用EGFR-TKIs和化疗交替治疗（交替治疗组），22例患者采用单纯化疗（单纯化疗组）。采用Log-rank检验组间生存差异，Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。 结果 交替治疗组患者平均生存时间为[42.740（*）±3.668]个月，中位生存时间为36个月；单纯化疗组平均生存时间为[30.444（*）±5.122]个月，中位生存时间为28个月；经Log-rank检验，交替治疗组患者预后好于单纯化疗组（P=0.0413）；Cox回归分析得出接受治疗的方法是影响肺癌预后的独立因素（P=0.047、0.008），而吸烟状况、病理类型、年龄、性别等对预后没有影响（P > 0.05）。 结论 EGFR-TKI和化疗交替进行能有效延长EGFR突变状态不明的NSCLC患者生存。

[关键词] 非小细胞肺癌；表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂；化疗

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0107-06

[Abstract] Objective To compare and analyze the overall survival （OS） of patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown after the treatment of EGFR-TKI and intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI. Methods Clinical data of 58 patients with advanced histopathology confirmed non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown treated in the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2010 to December 2014 was analyzed retrospectively. 36 patients were treated with intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs （rotational therapy group） and 22 patients were treated with chemotherapy alone （chemotherapy group）. The survival rate was calculated by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. Cox single and multivariate prognosis analysis was performed. Results 22 patients received chemotherapy， the median age was 28 years， the mean age was 30.444 （*） ± 5.122.36 patients received intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI， the median age was 36 years， the mean age was 42.740 （*） ± 3.668. There was significant difference in OS between the intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs and chemotherapy groups （P=0.0413）. Drug treatment modalities was the only predictor of OS （P=0.047， 0.008）， while cigarette smoking， age， pathology， and sex were not （P > 0.05）. Conclusion Intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs treatment is better than chemotherapyin the advanced non-small-cell lung cancer with EGFR mutated-unknown.

[Key words] Non-small-cell lung cancer； EGFR-TKIs； Chemotherapy

在全世界范圍内恶性肿瘤中肺癌发病率与死亡率均居首位[1]。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原发性肺癌的85%～90%，且70%～80%的NSCLC患者确诊时已为晚期[2]。局部晚期和转移性NSCLC患者的5年生存率仅为16%左右[3]。因此探索积极有效的治疗方法至关重要。

以铂类药物为基础的化疗极大地提高了NSCLC的治疗疗效，然而这类治疗方法作用有限[4]。随着对肺癌驱动基因的深入探索研究，发现表皮生长因子受体（EGFR）与NSCLC密切相关。EGFR是肺癌最常见的驱动突变基因，具有酪氨酸激酶活性，影响肿瘤的发生，增殖、侵袭和转移[5]。研究显示：肺腺癌患者EGFR突变率高达占52%，鳞癌患者突变率约1%～15%。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFR-TKIs）在具有敏感突变的非小细胞肺癌中既提高客观缓解率，又能有效延长患者的生存，因此多种指南推荐EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖一线、二线和三线治疗甚至维持治疗[6-8]。但是EGFR-TKIs耐药问题影响了治疗效果，成为当前肺腺癌EGFR靶向治疗面临的主要难题。临床上患者出现获得性耐药时常采用EGFR-TKIs与化疗联合或与化疗交替，以尽可能延长患者生存[9-10]。

临床上能真正做到基因检测指导下治疗的患者估计仅有10%～20%[11]。常有一些患者，特别是老年患者会选择试验性使用EGFR-TKIs，若客观评价有效，则继续服用。临床上同样有使用EGFR-TKIs，若出现耐药，就改用化疗，化疗效不佳时再换回EGFR-TKIs。为此本试验系统回顾分析了2010年1月～2014年12月在南京医科大学第二附属医院（以下简称“我院”）治疗的复发转移的非小细胞肺癌患者58例。比较单纯化疗患者与EGFR-TKIs和化疗交替治疗患者的总生存期（OR）差异，寻找在未知基因突变的前提下非小细胞肺癌的治疗选择。现将分析结果报道如下：

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2014年12月在我院治疗的复发转移的非小细胞肺癌患者58例，年龄35～83岁，中位年龄为65.5岁；女20例，男38例；腺癌40例，鳞癌18例，均经病理学诊断，EGFR基因突变状态不明。均为复发或转移的患者，出现局部复发或有不同程度骨、肝脏、肺、淋巴结等器官的转移，脑转移除外。ECOG评分≤2分，均接受化疗，和/或一线/二线EGFR-TKIs交替治疗。患者血常规、肝肾功能、心电图均正常，估计生存期在3个月以上。按治疗方法，将采用EGFR-TKIs和化疗交替治疗的36例患者作为交替治疗组，22例采用单纯化疗的患者作为单纯化疗组。两组患者年龄、性别、吸烟状况、转移病灶数量（器官）、病理类型组成、放疗患者占比等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治療方法

交替治疗组均未行组织或血液EGFR基因检测的36例患者接受EGFR-TKIs和化疗交替治疗，使用易瑞沙者12例，特罗凯24例，其中一线使用者14例，二线使用者22例。每2周期复查CT、MRI等，按RECIST标准评定疗效，若病情进展，则进行全身化疗，使用紫杉醇、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西他滨等化疗药物两药联合，若化疗出现进展，则更换化疗方案。患者化疗均接受多疗程治疗，EGFR-TKIs使用只使用一种药物一个阶段。22例患者单纯接受多程化疗，使用紫杉醇、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西他滨等化疗药物两药联合，若化疗出现进展，则更换化疗方案。另患者若有骨转移，症状明显或有椎体侵犯破坏，则局部加用放疗，剂量为常规量。统计每位患者的生存时间。至少完成2个周期治疗，即评定疗效。

所有患者每周复查血常规2次，每2周复查肝肾功能。对骨髓抑制、恶心、呕吐及腹泻等患者，给予升白细胞、止吐、输液对症治疗。

1.3 观察指标

观察截点为2016年12月。主要指标为总生存期（OR）：以确诊复发或转移开始治疗时间为起始时间，一直到观察截点，若尚健在，则算截尾数据，若已死亡，则记录实际生存时间。每2个周期治疗结束后4周行CT、MRI等检查，按实体瘤客观疗效评价标准RECIST标准评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。因为病例观察周期长，接受治疗疗程多，所以未具体统计治疗方案的具体疗效，但治疗中患者若评定疗效为PD则更换药物。毒性反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

实用STATA14软件分析数据。两组间定量资料比较采用成组t检验。率的比较采用χ2检验；若有数据1≤T<5采用似然比χ2检验；若T<1，采用Fisher的确切概率法。生存率比较采用Log-rank检验；Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存概率曲线；Cox回归分析各因素对结果的影响。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存率比较

全部56例患者均获随访，其中交替治疗组6例患者数据截尾，因为到截点时仍健在。单纯化疗组6例截尾，2例健在，4例因突发脑血管以外、心肺功能衰竭死亡。交替治疗组OS为[42.740（*）±3.668]个月，中位生存为36个月；单纯化疗组OS为[30.444（*）±5.122]个月，中位生存为28个月。两组生存率比较差异有统计学意义（P=0.0413）。另Kaplan-Meier生存分析概率曲线见图1。

2.2 COX回归模型评价影响肺癌患者生存的变量

使用COX回归单因素和多因素模型评价性别、年龄、吸烟、病理类型、转移组织数、有无放疗、治疗方法等因素对生存的影响，无论是单因素或者多因素分析，均可以看出治疗方法是影响肺癌生存的独立因素（P≤0.05），使用EGFR-TKIs与化疗交替治疗的预后更好，生存时间长于单纯化疗组。见表2。

2.3 分层分析

对交替治疗组患者，进一步分层分析，分别分析不同性别、一线或二线使用EGFR-TKIs、不同病理类型、具体不同EGFR-TKIs药物、是否吸烟等因素对生存的影响，所有分层均未发现组间生存的差异。见表3、图2～6（图中数字表示时间点有截尾）。

2.4 药物毒副作用

所有患者在治疗中不良反应是可控的。在治疗过程中患者能够耐受，未出现Ⅲ～Ⅳ度的不良反应。消化道反应，包括恶心、呕吐，经积极处理后均得到改善；骨髓毒性：白细胞或血小板未出现Ⅲ～Ⅳ度减少，对白细胞减少的患者，使用粒细胞集落刺激因子支持，血小板降低者使用IL-11支持。使用EGFR-TKIs患者36例患者30例患者（83%）出现面部座疮样皮疹、手脚指端黏膜病变，均为Ⅰ～Ⅱ度，保持清洁干燥，未出现感染。所有患者治疗都能按计划进行。两组各不良反应发生情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

肺癌在全球特别是我国是一类较为常见的癌症。近年来，伴随着工业水平的突飞猛进，PM2.5过高、空气中致癌物的增加及雾霾等，空气质量问题使我国肺病的发病率逐年增长，其中肺癌更是引起人们的密切关注，肺癌的发病率及死亡率在我国均居首位[12]。由于肺癌发病初期临床症状较轻微或者没有任何临床症状，所以人们未引起足够的重视，所以大部分患者在发现时即为晚期。局部晚期和转移性NSCLC患者的5年生存率仅为16%左右[3]。

随着科技水平的提高，对肺癌的治疗变得多种多样，包括手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗、生物治疗、介入治疗等等。采用放化疗在一定程度上可以提高控制肿瘤，延长患者总生存期（overall survival，OS）和无进展生存时间（progression-free survival，PFS），但是化疗已处于平台期，同时因为不良反应明显，导致患者特别是老年患者及ECOG评分差的患者不能耐受[13]。目前驱动基因的发现及逐渐增多的分子靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个精准治疗时代。

EGFR是酪氨酸激酶（TK）的ErbB家族受体，主要包括EGFR-HER1、HER2、HER3、HER4四种同源受体，广泛分布于哺乳动物的成纤维细胞、上皮细胞、角质细胞等细胞的表面。研究发现EGFR基因突变和高表达后通过信号转导，参与肿瘤细胞血管生成、增殖及侵袭等，与癌症的发生特别是肺癌有密切的关系[5]。研究表明EGFR基因突变主要包括18外显子突变和19外显子的缺失突变、20外显子的插入或T790M和21外显子上的点突变致858位点氨基酸替代突变[7-8]。EGFR-TKIs为酪氨酸酶抑制剂，与ATP在细胞内竞争结合相应的活性区域，从而抑制EGFR的磷酸化以及下游信号通路的传导，达到治疗肿瘤的效果。目前临床应用较广泛的EGFR-TKIs类药物包括一代的埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼；二代的阿法替尼及三代的奥斯替尼（AZD9291）和诺司替尼（CO-1686）[14-15]。一些EGFR基因突变会增强EGFR-TKIs的敏感性，比如21外显子的L858R和19外显子的缺失。研究显示，吉非替尼与化疗相比，可显著延长有EGFR基因突變NSCLC患者的中位PFS[5，13]。但是目前发现EGFR-TKIs耐药问题影响了治疗效果，成为当前肺腺癌EGFR靶向治疗面临的主要难题，目前学者认为引起耐药的机制有：EGFR-TKIs原发性耐药：T790M突变、PIK3CA突变或PTEN的缺失导致PI3K/AKT通路异常激活抑癌基因等；继发性耐药：EGFR C797S突变、表型转化EGFR、第二位点T790M突变等。目前在临床上，对于获得性耐药患者主要有以下临床处理计划：①局部进展或孤立型，继续TKI治疗联合局部治疗；②缓慢进展型，建议继续TKI治疗，同时可以联合化疗；③快速进展型（出现新转移灶，包括肝、脑、骨等；出现明显的疾病相关症状，疼痛、咳嗽和呼吸困难等，肿块快速增长），对于这类患者建议化疗，同时建议再次行基因检测[14，16-17]。有学者对于化疗和EGFR-TKIs的药理研究中提出，常规化疗药物主要是杀伤处于S期的细胞，EGFR-TKIs药物能使肿瘤细胞停滞在G0期，因此两类药物在联合时会相互拮抗，但两种药物交替使用可以延长肿瘤的进展时间[9-10]。

虽然目前肺癌NCCN指南中指出对于晚期特别是非鳞非小细胞肺癌患者需要常规检测EGFR/ALK的基因突变情况，对于突变阳性的患者一线推荐使用TKI类靶向药物。但是临床上有一些患者总有各种原因无法取得组织标本或者不愿接受基因检测，那这些患者治疗上能否考虑EGFR-TKIs治疗。FAST-ACTII研究发现EGFR状态未知人群化疗与EGFR-TKIs交替治疗模式具有很好的耐受性，且全组人群和PFS均能受益[18]。本研究回顾分析了接诊的EGFR状态未知的非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs和化疗交替组OS为[42.740（*）±3.668]个月，中位生存为36个月；单纯化疗组OS为[30.444（*）±5.122]个月，中位生存为28个月。交替治疗组患者生存明显优于单纯化疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。毒副作用方面，除了独有的皮肤毒性，消化道反应、骨髓毒性、肝肾功能等两组无明显差异，提示EGFR-TKIs和化疗交替治疗治疗未出现毒副作用严重情况，均能耐受。虽然多项研究[14，19]提示二线使用EGFR-TKIs或在女性不吸烟腺癌人群中EGFR-TKIs使用患者是获益的，但在本研究中对使用EGFR-TKIs的患者分层分析时，在不同病理、性别、不同吸烟状态或使用阶段时机上均为发现生存差异，估计是本试验回顾分析人群例数较少，混杂了鳞癌、腺癌等因素有关。

本研究结果提示，在EGFR基因突变状态未知的人群中EGFR-TKIs和化疗交替治疗的模式能带给患者生存获益，显著延长晚期患者的生存期，不良反应可以耐受，作为晚期NSCLC治疗方案是可行的。由此可见，肿瘤靶向治疗药物与传统化疗药物作用机制的差异及其毒副作用方面的不重叠性，为肿瘤的治疗提供了另外一种可能有效途径。

[参考文献]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer Statistics，2017 [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[2] Novello S，Barlesi F，Califano R，et al. Metastatic non-small-cell lung cancer：ESMO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis，treatment andfollow-up [J]. Annals of Oncology，2016，27（Supplement 5）：v1-v27.

[3] Chermiti Ben Abdallah F，Ben Ali G，Sadok Boudaya M，et al. Treatment and prognosis of advanced stage non-small-cell lung cancer [J]. Rev Mal Respir，2014，31（3）：214-220.

[4] Zhao N，Zhang XC，Yan HH，et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors versus chemotherapy as second-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with wild-type EGFR：a meta-analysis of randomized controlled clinical trials [J]. Lung Cancer，2014，85（1）：66-73.

[5] Greenhalgh J，Dwan K，Boland A，et al. First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor（EGFR） mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，25（5）：CD010383.

[6] Goss GD，Spaans JN. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in the Management of Squamous Cell Carcinoma of the Lung [J]. Oncologist，2016，21（2）：205-213.

[7] Cabanero M，Sangha R，Sheffield BS，et al. Management of EGFR-mutated non-small-cell lung cancer：practical implications from a clinical and pathology perspective [J]. Curr Oncol，2017，24（2）：111-119.

[8] Tan DS，Yom SS，Tsao MS，et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer：Status in 2016 [J]. J Thorac Oncol，2016，11（7）：946-963.

[9] Zhang K，Yuan Q. Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human nonsmall cell lung cancer [J]. J Cancer Res Ther，2016，12（Supplement）：C131-C137.

[10] Chen Y，Yang J，Li X，et al. First-line epidermal growth factor receptor（EGFR）-tyrosine kinase inhibitor alone or with whole-brain radiotherapy for brain metastases in patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma [J]. Cancer Sci，2016，107（12）：1800-1805.

[11] Xue C，Hu Z，Jiang W，et al. National survey of the medical treatment status for non-small cell lung cancer（NSCLC） in China [J]. Lung Cancer，2012，77（2）：371-375.

[12] Zhou C，Yao LD. Strategies to Improve Outcomes of Patients with EGRF-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer：Review of the Literature [J]. J Thorac Oncol，2016，11（2）：174-186.

[13] Tan PS，Lopes G，Acharyya S，et al. Bayesian network meta-comparison of maintenance treatments for stage Ⅲb/Ⅳ non-small-cell lung cancer（NSCLC） patients with good performance status not progressing after first-line induction chemotherapy：results by performance status，EGFR mutation，histology and response to previous induction [J]. Eur J Cancer，2015，51（16）：2330-2344.

[14] Tan CS，Cho BC，Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer，2016，93：59-68.

[15] Soejima K，Yasuda H，Hirano T. Osimertinib for EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer [J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2017，10（1）：31-38.

[16] Zhang K，Yuan Q. Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human nonsmall cell lung cancer [J]. J Cancer Res Ther，2016，12（Supplement）：C131-C137.

[17] Seki Y，Fujiwara Y，Kohno T，et al. Picoliter-Droplet Digital Polymerase Chain Reaction-Based Analysis of Cell-Free Plasma DNA to Assess EGFR Mutations in Lung Adenocarcinoma That Confer Resistance to Tyrosine-Kinase Inhibitors [J]. Oncologist，2016 ，21（2）：156-164.

[18] Wu YL，Lee JS，Thongprasert S，et al.Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer（FASTACT-2）：a randomised，double-blind trial[J].Lancet Oncol. 2013，14（8）：777-786.

[19] Quoix E，Westeel V，Moreau L，et al. Second-line therapy in elderly patients with advanced nonsmallcell lung cancer [J]. Eur Respir J，2014，43（1）：240-249.