地屈孕酮、曼月乐预防子宫内膜息肉电切术后复发的临床研究

肖静 江如 郭晨

[摘要] 目的 观察宫腔镜下子宫内膜息肉切除术（transcervical resection of polyps，TCRP）术后口服地屈孕酮及宫腔放置曼月乐两种方法对预防子宫内膜息肉（endometrial polyps，EMP）复发的疗效。 方法 选择2015年1月～2016年12月本院行TCRP术后经病理证实的患者122例，根据治疗方法随机分为三组，Ⅰ组42例为术后口服地屈孕酮6个月，Ⅱ组40例为术后放置左炔诺孕酮宫内节育系统，Ⅲ组40例为单纯手术组。术后随访 12 个月，观察三组EP复发及子宫异常出血的改善等情况。 结果 Ⅰ组复发率为 4.76%，Ⅱ组复发率为2.50%，Ⅲ组复发率为17.50%，Ⅰ组、Ⅱ组与Ⅲ组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅰ组和Ⅱ组复发率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）；术后1、3、6、12 个月Ⅰ组和Ⅱ组月经量少的构成比均明显高于Ⅲ组（P<0.01）。 结论 宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后口服地屈孕酮或宫腔放置曼月乐均可明显改善经量多的症状，减少子宫内膜息肉的复发。

[关键词] 子宫内膜息肉；地屈孕酮；曼月乐；复发

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）07-0097-03

[Abstract] Objective To observe the effects of oral dydrogesterone and intrauterine Mirena on the prevention of the relapse of the endometrial polyps（EMP） after transcervical resection of polyps（TCRP）. Methods A total of 122 patients who underwent TCRP and were pathologically confirmed postoperatively in our hospital from January 2015 to December 2016 were randomly divided into 3 groups according to the treatment method. Group Ⅰ（n=42） received oral dydrogesterone for 6 months. Group Ⅱ （n=40） was treated with levonorgestrel intrauterine contraceptive system. Group Ⅲ（n=40） was treated with surgery alone. The patients were followed up for 12 months postoperatively. The relapse of EP and the improvement of abnormal uterine bleeding in 3 groups were observed. Results The recurrence rate was 4.76% in group Ⅰ， 2.50% in group Ⅱ， and 17.50% in group Ⅲ. There was a significant difference between group Ⅰ， group Ⅱ and group Ⅲ（P<0.05）. There was no significant difference in the relapse rate between group Ⅰ and group Ⅱ（P>0.05）. The proportion of hypomenorrhea in group Ⅰ and group Ⅱ at 1， 3， 6 and 12 months after surgery was significantly higher than that in group Ⅲ（P<0.01）. Conclusion Oral dydrogesterone or the intrauterine placement of Mirena after hysteroscopic endometrial polypectomy can significantly improve the symptoms of menorrhagia and reduce the relapse of endometrial polyps.

[Key words] Endometrial polyps； Dydrogesterone； Mirena； Relapse

子宮内膜息肉是妇科常见病，从育龄期到绝经后的女性，均是子宫内膜息肉的高发人群，其主要是由子宫内膜局部过度增生所致，表现为突出于子宫腔内的单个或多个光滑肿物，蒂长短不一。可引起不规则阴道流血、不孕等。子宫内膜息肉偶有恶变，尤其是绝经后阴道流血者。子宫内膜息肉以超声诊断为主，宫腔镜是诊断子宫内膜息肉的金标准，宫腔镜下息肉切除术是子宫内膜息肉首选的治疗方法[1]，但息肉易复发。如何有效地预防子宫内膜息肉复发是临床主要探讨的问题，此次本研究主要观察息肉电切术后口服地屈孕酮及宫腔放置曼月乐的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2016年12月在我院门诊宫腔镜室治疗的子宫内膜息肉患者122例，所有患者均行宫腔镜息肉摘除术，术后经病理证实为子宫内膜息肉，年龄28～52岁，中位年龄40岁，无生育要求。排除标准：①近期内有生育要求者；②内膜活检提示子宫内膜增生症或恶性病变的患者；③因操作原因，术中可疑未切除干净者；④有血栓性疾病或有精神疾患的患者；⑤凝血功能障碍者；⑥合并有子宫肌瘤或子宫腺肌病者。⑦肝功能异常或肝脏肿瘤不适合使用孕激素者。将符合上述条件患者通过随机数字表法随机分为三组，分别为42例，40 例，40 例，三组均手术顺利。Ⅰ组患者42例，年龄28～52岁，平均（38.2±3.6）岁，平均受孕次数（2.5±0.6）次，平均分娩次数（1.8±0.5）次，息肉个数（1～4）个。Ⅱ组患者40例，年龄29～50岁，平均（36.5±4.8）岁，平均受孕次数（2.1±0.3）次，平均分娩次数（1.5±O.5）次，息肉个数（1～4）个。Ⅲ组患者40例，年龄30～52岁，平均（37.8±3.5）岁，平均受孕次数（2.2±0.4）次，平均分娩次数（1.6±0.6）次，息肉个数（1～4）个。三组的年龄、孕产史及息肉个数经比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 Ⅰ组患者 术后给予地屈孕酮口服治疗[2]，地屈孕酮生产企业：Abbott Healthcare Products B.V.，国药准字：H20130110，规格：10 mg。Ⅰ组于TCRP后给予后半周期口服地屈孕酮，10 mg/次，2次/d，连续10 d，共服用6个月。

1.2.2 Ⅱ组患者 术后宫腔内放置左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG—IUS，商品名曼月乐）治疗[3]。曼月乐生产企业：Bayer Oy，进口药品注册证号：J20140088， 20 μg/24 h。术后第1次月经来潮的第 5～7 d宫腔放置曼月乐。

1.2.3 Ⅲ组患者 Ⅲ组为对照组，单纯手术，行宫腔镜息肉电切手术，患者取膀胱截石位，消毒铺巾，全麻下扩宫棒扩宫至10号，膨宫压力为100 mmHg，电切功率为280 W，用双极等离子电切镜电切子宫内膜息肉，术后宫腔四壁平整。术后7 d病理结果提示子宫内膜息肉，术后未给予特殊治疗。

对122例患者均术后第1、3、6、12个月随访；观察指标包括月经量变化、息肉复发、肝肾功能的影响。对彩超提示息肉复发或内膜回声不均的患者及12个月后仍有异常子宫出血需再次行宫腔镜检查，必要时行诊刮或息肉摘除。

1.3 疗效评价

正常的月经量为20～60 mL[4]，<20 mL为月经量少，>60 mL为月经量多。月经量以患者以往正常月经量为参考标准，量如以往正常月经量为经量正常；少于以往正常月经量的一半以上为经量少；多于以往正常月经量为经量多。分别记录三组患者术后1年内子宫内膜息肉复发例数。

1.4 统计学方法

应用SPSS20.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，采用多变量重复测量方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

122例患者均按要求时间随访，随访期限为1年。

2.1经量改变

Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组患者为随机分配，术前Ⅰ组经量增多有11例，Ⅱ组经量增多有9例，Ⅲ组经量增多有10例，其余部分患者表现有经期延长、经间期点滴出血、下腹胀痛等，部分患者无临床症状。三组患者术前经量差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。Ⅰ组术后1、3、6、12 个月的月经量少的占比分别为33.3%、35.7%、40.5%、50.0%。Ⅱ组术后 1、3、6、12 个月的月经量少的占比分别为32.5%、37.5%、47.5%、62.5%。但Ⅱ组中有5例患者上环后半年内有阴道点滴出血，1年内有7例患者闭经。Ⅲ组术后 1、3、6、12 个月的月经量少的占比分别为20.0%、15%、12.5%、7.5%。可以看出，Ⅰ组和Ⅱ组术后 1、3、6、12 个月的月经量少的构成比均明显高于Ⅲ组（P<0.01），但Ⅰ组和Ⅱ组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2复发情况

Ⅰ组有2例复发，复发率为4.76%。Ⅱ组有1例复发， 复发率为2.5%。Ⅲ组有7例复发，复发率为17.5%。总体复发率为8.2%（10/122）。三组复发率比较差异有统计学意义（P<0.05），Ⅰ组、Ⅱ组与Ⅲ组比较差异均有统计学意义（P<0.05），Ⅰ组与Ⅱ组复发率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

子宫内膜息肉是妇科最常见的疾病之一，主要表现为月经紊乱、经量增多、经期延长、淋漓不净等。首次发现一般为B超检查，但目前临床上诊断的金标准是宫腔镜检查+病理诊断[5]。宫腔镜下息肉切除术（TCRP）是子宫内膜息肉首选的治疗方法，但息肉易复发。如何有效地预防子宫内膜息肉复发是临床医师要探讨的问题。根据国内外有关资料报道，子宫内膜息肉切除后应用孕激素类药物治疗后可明显降低息肉的复发率[6]。

子宫内膜息肉的病因尚不明确，目前研究证实，EMP与无孕激素对抗的雌激素刺激子宫内膜增生、服用他莫昔芬、长期慢性炎症和子宫内膜异位症有关[7]。也有学者认为，EMP形成与细胞遗传学有关，最常见的是染色体6pHMGIC基因突变[8]。雌、孕激素主要是卵巢分泌的，雌激素促进子宫内膜上皮细胞增殖，孕激素对抗其作用，促使子宫内膜向分泌期转变。雌孕激素的调节失控均可导致子宫内膜增殖、子宫内膜息肉的形成[9]。EMP仅极少数能够自然消退，大多数持续存在，约0.5%的EMP可能恶变，EMP术后复发率从3.70%～27.59%报道不一[10-12]。

孕激素制剂临床应用非常广泛，主要分为天然孕激素和人工合成孕激素两大类。地屈孕酮是孕激素口服制剂，为天然孕酮经过紫外线照射等特殊工艺转化而成的逆转录孕酮，可使子宫内膜进入完全的分泌相，让内膜周期性剥脱，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险[13]。

曼月乐即左炔诺孕酮宫内节育系统，其被放置于宫腔内，可维持5年有效。体内溶解速率开始时约为20 μg/24 h，5年后约降为10 μg/24 h。左炔诺孕酮在5年时间内的平均溶解速率约为14 μg/24 h。在子宫腔内较高的局部药物暴露量使得从子宫内膜至子宫肌层形成较强的浓度梯度（子宫内膜至子宫肌层的浓度梯度> 100倍），血清中左炔诺孕酮浓度较低（子宫内膜至血清中的浓度梯度>1000倍）。这样，由于激素直接释放进入靶器官，就可以使用很低的日剂量。国内外研究表明曼月乐可以通过抑制在位内膜细胞的增殖并促进其凋亡，在诱导内膜形态萎缩的同时，使内膜的功能亦处于低落的状态[14]。认为曼月乐可下调雌激素和孕酮受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥较强的内膜增生拮抗作用，促进子宫内膜萎缩，使月经出血持续时间及出血量減少，预防EMP复发[15]。

在本次研究中，宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后口服地屈孕酮和使用曼月乐在预防子宫内膜息肉复发上的疗效均较显著，且均可以有效改善月经过多症状。地屈孕酮的给药方式为口服，其副作用小，且不抑制排卵，优于其他的孕激素口服制剂，尤其适用于有生育要求的子宫内膜息肉切除术后患者。曼月乐则是放置于宫腔内，其优势为直接作用于内膜，抑制内膜的增生，使用方便，长效且耐受性高，其对血压、血脂、肝酶和凝血系统等均无明显影响，减少了口服药物所致的不良反应，且不影响机体内分泌和正常卵巢功能，尤其适用于无生育要求的EMP切除术后患者，避孕的同时大大降低了子宫内膜息肉切除术后的复发。

綜上所述，地屈孕酮与曼月乐均可显著减少子宫内膜息肉的复发，避免不必要的反复息肉切除手术治疗，减少治疗费用以及反复手术带来的相关并发症。两者均具有较高的临床运用价值，值得进一步推广。

[参考文献]

[1] De Los Rios PJ，López RC，Cifuentes PC，et al. Hysteroscopic polypectomy，treatment of abnormal uterine bleeding[J].Ginecologia Y Obstetricia de Mexico，2015，83（7）：422-428.

[2] Zaqout M，Aslem E，Abuqamar M，et al.The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy[J].Pediatric Cardiology，2015，36（7）：1483-1488.

[3] Steinauer JE，Upadhyay UD，Sokoloff A，et al.Choice of the levonorgestrel intrauterine device，etonogestrel implant or depot medroxyprogesterone acetate for contraception after aspiration abortion[J].Contraception，2015， 92（6）：553-559.

[4] 谢幸，苟文丽. 妇产科学[M].第8 版.北京：人民卫生出版社，2016：15.

[5] Goyal BK，Gaur I，Sharma S，et al.Transvaginal sonography versus hysteroscopy in evaluation of abnormal uterine bleeding[J].Medical Journal，Armed Forces India，2015， 71（2）：120-125.

[6] Arnes M，Hvingel B，Orbo A.Levonorgestrel-impregnated Intrauterine device reduces occurrence of hyperplastic polyps：A population-based follow-up cohort study[J].Anticancer Research，2014，34（5）：2319-2324.

[7] Troncon JK，Meola J，Candido-Dos-Reis FJ，et al.Analysis of differential genetic expression in endometrial polyps of postmenopausal women[J].Climacteric，2017，20（5）：462-466.

[8] Tallini G，Vanni R，Manfioletti G，et al.HMGI-C and HMGI（Y） immunoreactivity correlates with cytogenetic abnormalities in lipomas，pulmonary chondroid hamartomas，endometrial polyps，and uterine leiomyomas and is compatible with rearrangement of the HMGI-C and HMGI（Y） genes[J].Lab Invest，2000，80（3）：359-369.

[9] Stewart CJ，Bharat C，Crook M. p16 immunoreactivity in endometrial stromal cells：Stromal p16 expression characterises but is not specific for endometrial polyps[J].Pathology，2015，47（2）：112-117.

[10] Salim S，Won H，Nesbitt-Hawes E，et al.Diagnosis and management of endometrial polyps：A critical review of the literature[J].J Minim Invasive Gynecol，2011，18（5）：569-581.

[11] 李静.左炔诺孕酮宫内缓释系统预防子宫内膜息肉复发的临床疗效[J].中国妇幼保健，2012，27（17）：2686-2687.

[12] American Association of Gynecologic LaparoseopistsAAGL practice report：Practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps[J].J Minim Invasive Gynecol，2012，19（1）：3-10.

[13] Raghupathy R，Al-Azemi M.Modulation of Cytokine Production by the Dydrogesterone Metabolite Dihydrodydrogesterone[J].American Journal of Reproductive Immunology，2015，74 （5 ）：419-426.

[14] Bouda J Jr，Hradecky L，Rokyta Z.Hysteroscopic polypectomy versus fractionate dcurettage in the treatment of corporal polypsrecurennce of corporal polyps[J]. Ceska Gynekol，2000，65（3）：147-151.

[15] Rizkalla HF，Higgins M，Kelehan P，et al.Pathological findings associated with the presence of a Mirena intrauterine system at hysterectomy[J].Int J Gynecol Pathol，2008，27（1）：74-78.

（收稿日期：2017-11-30）