多西环素治疗早期梅毒效果的系统评价

丑丽新，茅旭，张莹

（1.辽宁省基础教育教研培训中心，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院公共卫生学院流行病学教研室）

CHOU Lixin1， MAO Xu2*， ZHANG Ying2*

（1.Liaoning Research and Training Center for Basic Education，Shenyang 110034，China；2.Department of Epidemiology，Shenyang Medical College）

梅毒（syphilis）是由梅毒螺旋体引起的系统性疾病。为指导治疗及随访，将梅毒分成三期：一期梅毒（如感染部位溃疡或硬下疳）、二期梅毒（包括但不仅限于皮疹、皮肤黏膜病变及淋巴结病变）和三期梅毒（如心脏病变或树胶肿）［1］。缺乏临床表现，仅血清学检查阳性的梅毒螺旋体感染称潜伏梅毒，感染期在1年内称为早期潜伏梅毒，其余的称为晚期潜伏梅毒或分期未明的潜伏梅毒［1］。神经梅毒可以出现在梅毒的各期。早期神经系统表现有颅神经功能障碍、脑膜炎、卒中、精神状态的急性改变及听力、视力异常；晚期神经系统表现（如三期梅毒）出现在感染后10～30年内［1］。因此，有效治疗早期梅毒意义重大。

中国疾病预防控制中心（CDC）、美国CDC和世界卫生组织WHO的推荐方案均为青霉素治疗，剂量、疗程取决于梅毒的分期和临床表现，其他抗生素尚无确认的疗效［2］。由于青霉素常见的过敏现象及其严重后果、非真正皮试过敏（如皮试液中的杂质、皮肤划痕症等）的混淆、脱敏疗法在我国尚难应用等因素，使其用药范围受限；口服制剂因疗效不稳定不建议用于临床；针剂给药限制了其在无注射条件下的使用，使得青霉素治疗早期梅毒难以被广泛推广，因此寻找疗效和安全性相当的青霉素替代药物［3］尤为迫切。

本研究针对四环素类的多西环素进行系统评价，为选择替代药物治疗青霉素过敏的早期梅毒患者提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索2006年1月至2017年3月发表在PubMed、Cochrane Library、中国知网、维普科技期刊数据库、万方医学网、中国生物医学文献数据库里关于多西环素治疗早期梅毒的相关文献。中文检索词包括：早期梅毒、多西环素、苄星青霉素、临床疗效、安全性；英文检索词包括：early syphilis、doxycycline、efficacy、security、benzathine penicillin。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）文献语言为中英文；（2）文献发表时间：2006年1月至2017年3月；（3）随机对照试验，文献中含有“随机分组”的具体描述，且选择的研究对象有明确的临床诊断标准，组间均衡性较好；（4）根据诊断治疗指南标准［1］确定的早期梅毒患者；（5）疗程与临床观察时间≥1周；（6）报告了试验组与对照组的例数，研究结局指标为：①治愈率（治疗6～24个月后RPR转阴）（RPR为快速血浆反应素试验）；②有效率（治疗6～24个月后RPR转阴或滴度下降≥4倍视为有效，否则判定为无效）；③不良反应发生率。

排除标准：（1）文献语言非中英文；（2）重复文献；（3）单纯描述性研究，综述、系统评价，无相关研究数据或不能提取有效数据的文献；（4）药物应用于动物的相关实验；（5）合并有其他疾病的研究；（6）患者为未确诊的早期梅毒患者或其他时期的梅毒患者；（7）无明确疗效判断标准的文献；（8）中医或中西医联合治疗早期梅毒方法不予考虑；（9）非苄星青霉素的其他青霉素类药物。

1.3 文献筛选与资料提取 在选择的数据库中按检索策略检索相关文献，再根据文献的纳入与排除标准，将非随机对照研究，非苄星青霉素为对照的研究，数据不全、重复文献、疗程小于1周和结局指标不符的文献剔除。当排除意见不一致时，最终由通讯作者决定。提取的资料包括：作者、发表时间、治疗与对照药物、治疗例数、RPR转阴例数、有效例数、不良反应发生例数。

1.4 文献质量评价 采用Jadad评估量表和Cochrane系统评价软件RevMan 5.3中的偏倚风险评估图对纳入的随机对照研究进行质量评价。从随机分组方法，盲法的使用，失访与退出的处理进行评价。评分在1～2分之间的研究，认为其研究质量偏低；评分在3～5分之间的研究，认为其研究质量较高。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计学处理。因为提取的文献数据分类属于计数资料，所以选用计数资料的统计模型，分别计算各项评价指标的率差（RD）及95%可信区间（95%CI）；合并效应量的异质性检验采用卡方检验和I2进行评估。当P＞0.1，I2≤50%，采用固定效应模型进行合并分析；反之，则应用随机效应模型进行合并分析。用漏斗图评估发表偏倚并进行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征和质量评价 根据检索策略共检出相关文献1 760篇，经文献筛选和剔除后，共纳入文献6篇，其中英文1篇，中文5篇，共计1 447例成年早期梅毒患者，其中多西环素组439例，苄星青霉素组1 008例。各研究的基本特征及质量评价结果见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评估 纳入研究的偏倚风险评估结果见图1。其中，各种偏倚选项都处于低风险水平。

2.3 多西环素和苄星青霉素的疗效评价 将目前治疗早期梅毒的首选治疗药物苄星青霉素作为对照组（Control），多西环素作为试验组（Experimental），用治愈率和有效率作为疗效评价指标，通过Meta分析计算其合并RD值及其95%CI，并进行异质性检验和敏感性分析。

2.3.1 治愈率 对多西环素的治愈率进行Meta分析，异质性检验结果P=0.73，I2=0%，采用固定效应模型对RD值进行合并分析，合并RD=-0.01（95%CI：-0.06～0.03）（P=0.55），结果表明多西环素治疗早期梅毒患者的治愈率与苄星青霉素无显著差异，见图2。通过RevMan软件绘制的漏斗图呈现对称分布，偏倚小，不存在发表偏倚。经过逐一剔除每个研究，进行敏感性分析发现对其结果影响不大，表明治愈率Meta分析的结果稳定。

表1 纳入研究的基本特征和质量评分结果

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果

图2 多西环素与苄星青霉素治疗早期梅毒的治愈率RD比较的森林图

2.3.2 有效率 对多西环素的有效率进行Meta分析，异质性检验结果P=0.65，I2=0%，采用固定效应模型对RD值进行合并分析，合并RD=-0.00（95%CI：-0.04～0.03）（P=0.75），结果表明多西环素治疗早期梅毒患者的有效率与苄星青霉素无显著差异，见图3。通过RevMan软件绘制的漏斗图呈现对称分布，偏倚小，不存在发表偏倚。通过逐一剔除每个研究，进行敏感性分析发现对其结果影响不大，表明有效率Meta分析的结果稳定。

图3 多西环素与苄星青霉素治疗早期梅毒的有效率RD比较的森林图

2.4 多西环素和苄星青霉素的安全性评价 对多西环素的不良反应发生率进行Meta分析，由于Li等［4］的文献中没有观察不良反应，所以采用其他5项研究中的不良反应观察结果进行分析。异质性检验结果P=0.09，I2=50%，采用固定效应模型对RD值进行合并分析，合并RD=0.01（95%CI：-0.02～0.03）（P=0.53），结果表明多西环素治疗早期梅毒患者的不良反应发生率与苄星青霉素无显著差异，见图4。通过RevMan软件绘制的漏斗图呈现对称分布，偏倚小，不存在发表偏倚。通过逐一剔除每个研究，进行敏感性分析发现对其结果影响不大，表明不良反应发生率Meta分析的结果稳定。

图4 多西环素与苄星青霉素治疗早期梅毒的不良反应发生率RD比较的森林图

3 讨论

多西环素属四环素类药物，迄今为止，尚未见到梅毒螺旋体对四环素类抗生素耐药的报道。另外，多西环素治疗合并HIV的神经梅毒也有较好的疗效［10］，是治疗梅毒比较理想的备选药物。

本研究从众多的相关研究中，筛选出临床研究上公认的最佳试验研究设计——随机对照研究作为研究对象，纳入的研究是2010至2016年国内外期刊公开发表的、低偏倚风险的、不存在发表偏倚的、Jadad评分在3～4分之间的较高质量的临床研究，从治愈率、有效率和不良反应发生率入手，系统评价了多西环素在治疗早期梅毒时与首选药物苄星青霉素之间的各种差异。研究结果显示：所有评价指标的率差均无统计学差异，其疗效和安全性与苄星青霉素相当。本研究证据表明：多西环素可以作为青霉素过敏的早期梅毒患者的替代治疗药物，这为梅毒治疗提供了近五年的循证依据。

本研究的不足之处：纳入文献的样本量虽然达到近1 500例，但是多西环素使用者的样本量小于500例，而苄星青霉素使用者的样本量大于1 000例，如果在样本量相同的情况下进行研究，其疗效和安全性相当的结论是否会改变，这个假设值得进一步循证研究。另外，纳入的文献未明确提出采用合理的盲法，无法消除研究者的选择性偏倚。因此，还需要继续收集多西环素治疗早期梅毒的高质量临床研究，不断地验证本研究得出的证据结论。

参考文献：

［1］樊尚荣，梁丽芬（编译）.2015年美国疾病控制中心性传播疾病诊断和治疗指南（续）—梅毒的诊断和治疗指南［J］.中国全科医学，2015，18（27）：3260-3264.

［2］孔杰，刘全忠.我国梅毒临床面临的挑战和机遇［J］.中国医学文摘（皮肤科学），2015（4）：329-333.

［3］陆海空，周平玉.我国梅毒治疗及梅毒耐药现况［J］.上海医药，2012，33（1）：8-10.

［4］Li J， Zheng HY.Early syphilis： serological treatment response to doxycycline/tetracyc-line versus benzathine penicillin［J］.J Infect Dev Ctries，2014，8（2）：228-232.

［5］杨万军，刘丽华.多西环素治疗早期梅毒血清固定疗效评价［J］.中国麻风皮肤病杂志，2012，28（6）：403-404.

［6］梁东，古斌，杨伟君.两种抗生素治疗早期梅毒的相关研究［J］.当代医学，学2010，16（19）：150-151.

［7］何勇.盐酸多西环素与苄星青霉素治疗梅毒患者的疗效比较［J］.中国药物经济学，2015（10）：59-60.

［8］衡鲲.早期梅毒四种驱梅方案疗效比较［J］.中国皮肤性病学杂志，2016，30（11）：1144-1146.

［9］王心声，付萍.盐酸多西环素治疗梅毒的临床研究［J］.皮肤病与性病，2014，36（4）：230-232.

［10］张金侠，季必华.非青霉素类抗生素治疗梅毒的耐药现状及机制［J］.国际皮肤性病学杂志，2012，38（3）：206-208.