活血利水法联合康柏西普玻璃体腔注射及激光治疗糖尿病黄斑水肿的临床观察

★ 贾洪亮 薛静静 万琦 梁德材

(江西中医药大学附属医院眼科 南昌 330006)

糖尿病视网膜病变(DR)是最常见的糖尿病微血管并发症之一。DME是导致DR劳动年龄患者视力损害和失明的主要原因[1]，其治疗非常棘手。激光从上世纪80年代开始就被公认是为治疗DME的有效手段[2]。随着抗VEGF药物的问世，并和激光的联合应用，DME的疗效明显提高。即便如此，DME的疗效仍有待提高。故优化治疗方案，最大限度的改善或保持视功能成为DME研究的重点和难点。近年来亦有报道中药在DME的治疗上发挥了一定作用[3-4]。为进一步探索中西医结合治疗对DME的效果，我院眼科于2014年开始采用活血利水法联合康柏西普玻璃体腔注射及激光治疗DME，现将其疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年6月—2016年12月在我院眼科确诊为糖尿病黄斑水肿的住院患者，共42例患者52只眼。其中男性19例23只眼,女性23例29只眼；患糖尿病病程2～18年。病例入选标准：(1)符合2型糖尿病的诊断标准[5]，常规眼底检查及眼底荧光素血管造影( FFA) 和光学相干断层扫描(OCT)确诊为DME。DR的诊断、分期标准及黄斑水肿分级参照《眼科临床指南》[6]。(2)矫正视力≥5个ETDRS字母数。(3)空腹血糖≤9 mmol/ L。(4)排除非糖尿病病因导致的黄斑水肿及合并黄斑前膜、黄斑牵引患者。(5)排除既往有玻璃体切除、玻璃体腔药物注射及眼底激光手术史患者。(6)排除青光眼、其他影响视力的眼底病及有手术禁忌证患者。(7)排除合并肝肾功能不全、心脑血管等全身疾病患者。

1.2 病例分组 将45例DME患者按照随机数字表随机分为中药联合观察组和对照组。观察组22例26眼，对照组23例26眼。随机分配过程中采用不透明信封密封随机数字。观察组年龄41～75岁，平均 (63.6±6.1)岁；男12例，女10例。对照组年龄39～70岁，平均年龄 (61.5±6.8)岁；男14例，女9例。治疗前两组的病程及分级等一般资料见表1。两组在年龄、病程、DR等级分布、CMT及BCVA方面均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经江西省中医院伦理委员会批准。所有患者治疗前均签署知情同意书，告知激光和玻璃体腔注药的目的及可能出现的风险。

表1 两组治疗前一般情况

1.3 治疗方法 观察组在接受玻璃体注药和激光治疗的同时加服血府逐瘀汤，加泽泻、茯苓、猪苓、车前子活血化瘀，利水消肿，并根据糖尿病证型辩证加减。方剂基本组成：红花、桃仁、川芎、赤芍 、枳壳、桔梗、柴胡、牛膝、车前子、猪苓、茯苓、泽泻、甘草，再随证加减。日1剂，加水500mL，煎至200mL，分早晚2次温服，连续服用30日为一个疗程，共服3个疗程。

观察组和对照组均行康柏西普玻璃体腔注射治疗，每月1次，共3次。步骤为：常规抗生素眼液滴双眼3天。手术前冲洗结膜囊及双眼泪道，美多丽滴眼液将瞳孔充分散大。患者取仰卧位，倍诺喜滴眼液表面麻醉3次，常规消毒铺巾，贴手术贴膜，开睑器开睑，消毒及冲洗结膜囊。使用康弘生物科技有限公司自带的注射器抽取10mg/mL康柏西普眼内注射液0.05mL, 垂直巩膜面于颞下方角膜缘后4 mm处进针，确定针头进入玻璃体腔后缓慢推注全部液体，最后前房穿刺放出少量房水。术毕涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼。所有纳入患者手术由同一位经验丰富的医师完成。术后点激素及抗生素滴眼液2周。

玻璃体腔药物注射术后1周使用 NIDEKSL-1600激光机避开黄斑中心凹500μm行格栅样或“C”形光凝，光凝斑大小50～100μm，曝光时间 0.1 s，能量 80～300mV，激光功率100mW。观察组和对照组的激光治疗操作过程一致。亦由同一位医师完成。

1.4 观察指标 两组治疗前后均进行最佳矫正视力(使用国际标准ETDRS视力表)、眼底检查、裂隙灯、OCT及FFA检查，观察并记录治疗前和治疗后1月、3月、6月最佳矫正视力( BCVA) 、黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)。并记录治疗过程中不良反应发生情况。对独立完成指标记录的医生实施组别盲法。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 22. 0软件进行数据统计分析，连续型变量计算均数±标准差，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料计算构成比，两组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BCVA变化 观察组治疗前BCVA为(14.5±9.6)个字母数，治疗后1月、3月、6月BCVA(ETDRS字母数)分别为30.3±11.6、35.7±12.3、36.2±11.7，对照组治疗前BCVA为(15.6±0.7)个字母数，治疗后1月、3月、6月BCVA(ETDRS字母数)为25.2±10.2、29.7±12.9、30.2±12.5。两组之间在治疗后的各时间点比较均具有统计学意义(P<0. 05)，观察组比对照组视力改善更佳。见表2。

表2 两组治疗前后BCVA(ETDRS字母数)(n=26)

2.2 CMT变化 观察组治疗前CMT为(490.3±130.1)μm，治疗后1月、3月、6月CMT分别为(304.1±110.6)μm、(272.3±97.3)μm、(277.8±89.3)μm，对照组治疗前CMT为(487.5±91.9)μm，治疗后1月、3月、6月CMT分别为(358.1±119.6)μm、(320.3±101.0)μm、(338.0±93.2)μm。两组之间比较在治疗后的各时间点均具有统计学意义(P<0. 05)，但观察组较对照组CMT变薄更明显。随访期间观察组的平均CMT持续下降，而对照组在6月水肿有反弹趋势，见表3。

表3 两组治疗前后CMT(n=26) μm

2.3 安全性分析 观察组未出现与服用中药相关的全身不良反应，所有患者亦均未出现视网膜脱离、晶状体混浊加重、玻璃体出血、眼内炎等并发症。观察组和对照组各有2例患者注药术后出现结膜下出血，均在1～2周内吸收。对照组有1例患者出现一过性眼压升高。

3 讨论

DME是DR视力损害的重要因素。其主要原因为视网膜内皮细胞功能紊乱，周细胞的减少导致毛细血管通透性增加，血管内的血液和液体及大分子物质渗漏积聚于黄斑区的视网膜神经上皮层细胞间所致。目前临床上常用的治疗方法有激光、玻璃体腔药物注射治疗等。但公认有效的激光治疗并不能完全消除DME视力下降的风险，中心视力的损害仍然在相当一部分患者中发生。同样即使行抗VEGF药物定期治疗，仍有一部分患者对其无应答[7]。在一项糖尿病视网膜病变研究[8]中，将每4周行玻璃体腔药物注射，仍在随访期间持续存在黄斑中央厚度增加和10个ETDRS字母的丢失定义为治疗失败。而在24周的随访，发现有高达27%～41%患者符合上述治疗失败标准。长期持续的黄斑水肿可能导致视网膜超微结构和神经元的损伤，使得视功能损害，限制视力恢复的可能[9]。因此，如何最大程度保持或改善视功能，完善治疗方案成为DME临床亟待解决问题。临床研究提示玻璃体抗VEGF治疗联合激光比单纯激光或注药疗效更好[10-13]。而中药在DR及DME的治疗上亦有良好疗效[14-16]。中药联合抗VEGF及激光疗法治疗DME效果是否更佳值得探讨，而此类研究在国内外报道甚少，故笔者尝试开展此项研究。

糖尿病黄斑水肿在中医学中属于“视瞻昏渺”的范畴。消渴病程日久，机体阴阳失调，脏腑功能紊乱，导致瘀阻血脉、组织水肿。瘀血贯穿于DME疾病的始终，故常以活血化瘀为主要治则。《素问·至真要大论》曰:“诸湿肿满，皆属于脾。”DME在脏腑主要与脾关系密切。脾主水液，运化水湿，若脾失运化，水湿停留于黄斑区则造成黄斑水肿，此时利水亦至关重要。故DME病机特点为“气血瘀滞，水湿内停”。DME治疗当活血化瘀，利水明目。本研究所用血府逐瘀汤来自著名医家王清任的《医林改错》，方中红花、桃仁、川芎、赤芍活血祛瘀，以清目中瘀血；牛膝祛瘀通脉，引血下行；桔梗、枳壳、柴胡疏肝理气，以助血行；加予茯苓、车前子、猪苓、泽泻利水消肿；甘草和中，调和诸药。本方融活血理气、祛瘀通络、利水消肿于一体，使瘀去新生，达到祛除黄斑水肿，改善视力之功效。

血府逐瘀汤临床应用广泛，有效地用于治疗心绞痛、中风、原发性痛经、骨外伤等疾病[17-18]。该方在眼科病治疗上亦发挥良好作用。我科前期应用血府逐瘀汤联合康柏西普玻璃体腔注射治疗高度近视黄斑病变取得满意疗效[19]。亦有临床研究[20]采用血府逐瘀汤治疗LASIK术后黄斑囊样水肿效果显著。本研究结果表明活血利水法联合康柏西普玻璃体腔药物注射及激光观察组在视力、黄斑水肿疗效上均优于对照组。该研究中药可增强DME疗效的原因可能与以下几点有关：(1)现代药理研究表明血府逐瘀汤通过调节VEGF-VEGFR2 信号通路改善血管内皮细胞功能，促进毛细血管内皮细胞增生，可发挥对血-视网膜屏障的保护作用[21]。(2)活血化瘀中药具有改善血液粘滞性、血液流变学、血流动力学和微循环，降低毛细血管通透性, 减少微血管周围的渗血和降低微循环阻力的作用[22-23]，从而促进黄斑水肿的消退。(3)活血利水方剂具有对视网膜、视神经的保护作用。最新的实验研究证实血府逐瘀汤对外伤性脑损伤起神经保护作用[24]。一项关于脑水肿的动物研究指出活血化瘀合利水消肿的中药复方通过下调肿瘤坏死因子(TNF-α)、核因子kappaB (NF-κB)的表达可达到减轻组织炎症和水肿的目的[25]。其利水消肿中药亦含本研究所用茯苓、泽泻等。但以上明确的机制仍有待进一步基础研究从细胞、分子水平进行证实。

通过现代医学检测方法，笔者观察到中医活血利水法对DME的治疗发挥了积极作用。活血利水法联合康柏西普玻璃体腔注射及激光治疗可提高患者的视力、减轻视网膜黄斑水肿，可有效用于治疗糖尿病性黄斑水肿，6个月随访过程中在黄斑水肿、视力疗效上均优于对照组。活血利水法联合康柏西普玻璃体腔注射及激光治疗是DME安全有效的治疗方法，可供临床选择。但本研究亦存在一定缺陷。对于DR这种慢性病，本研究随访时间相对较短，虽然我们发现中药观察组对DME疗效比激光和玻璃体腔药物注射在半年内更有效，但之后的效果如何尚不能确定。本研究的另一不足为样本量偏小，活血利水法治疗DME的疗效仍有待长期随访的多中心RCT研究进一步验证。

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