甲氨蝶呤腹腔镜下局部注射对输卵管妊娠的卵巢储备功能影响

易 灵，刘群英，唐愿映，黄文静，崔艳萍，胡庆兰 （广东省清远市妇幼保健院，广东 清远 511500）

异位妊娠的总体发病率约2%，随着“二胎”政策的开放，高龄孕产妇明显增多，在治疗异位妊娠的过程中，医患双方密切关注甲氨蝶呤杀胚治疗对卵巢功能的影响。本文主要比较在输卵管妊娠的治疗中，单纯保守手术、手术及局部使用甲氨蝶呤患者治疗后的卵巢激素水平指标，以探讨不同治疗方式对输卵管妊娠患者卵巢储备功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2016年2月～2017年7月，在我院因输卵管妊娠实施治疗的94例妇女（共治疗113例患者，失访19例未纳入统计），平均年龄（29.4±54.97）岁。纳入标准：诊断为输卵管妊娠的患者。排除标准：诊断为卵巢妊娠，曾行输卵管、卵巢手术患者，曾有卵巢囊肿、肿瘤等手术、肿瘤放疗及化疗、PCOS等病史的患者。不纳入严重休克，血流动力学不稳定行开腹手术或行输卵管切除的异位妊娠患者。

1.2 方法

1.2.1 分组：入院询问病史、检查阴道彩超、血人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）等。按照第8版《妇产科学》异位妊娠分类治疗原则进行临床处理［1］，并根据治疗方式将研究对象分为腹腔镜下开窗取胚术组（A组）48例、腹腔镜下开窗取胚术加局部注射甲氨蝶呤组（B组）46例。

1.2.2 临床处理：腹腔内出血征象者、诊断不明确者、异位妊娠有进展者、随诊不可靠者、药物治疗禁忌证者，采用腹腔镜手术治疗。采用随机分配的原则，A组患者单纯行腹腔镜保守手术，即开窗取胚术：腹腔镜手术采用STORZ高清电视腹腔镜设备及高频电流发生器，术中设定单极、双极电凝电切功率为45 W。腹腔镜下切开输卵管，取出绒毛等妊娠物。B组患者：开窗取胚术后将甲氨蝶呤（MTX）20 mg溶于3～5 ml注射用水中，用18号腰椎穿刺针穿过腹壁，向输卵管妊娠部位系膜注药，推药前回抽，避免针头进入血管。所有患者治疗后需监测至血β-HCG值连续两次阴性为止。

1.2.3 随访：确诊后至治疗输卵管妊娠前，检测患者静脉血抗苗勒管激素（AMH），治疗结束后1个月、6个月于患者的月经第2～3天检测血抗苗勒管激素（AMH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平。AMH试剂盒为广州康润生产，检测方法为ELISA。

1.3 统计学分析：应用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。计量资料比较采用t检验或t′检验，率的比较应用χ2检验，各样本间不同时间点数据统计比较采用Bartlett′s球形检验。α＝0.05，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础资料：本研究共纳入腹腔镜下开窗取胚术（A组）患者48例，腹腔镜下开窗取胚术加局部注射甲氨蝶呤患者（B组）46例。两组患者基本信息无差异，年龄、术前血β-HCG、术前包块最大直径比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。术后A组有2例患者发生持续性异位妊娠（术后应用MTX单药全身治疗均治愈），B组无患者发生持续性异位妊娠，持续性异位妊娠发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.958，P＝0.162）。

2.2 两组患者治疗前后AMH水平比较：AMH值三个时间点检测符合Bartlett′s球形检验条件，AMH值在术前、术后1个月、6个月的不同时间点之间差异有统计学意义（F＝6.058，P＝0.003），组间与时间的交互作用差异无统计学意义（F＝0.189，P＝0.828），不同处理组之间比较差异无统计学意义（F＝0.430，P＝0.514）。说明术后两组的AMH值是逐步下降的，且下降值不因分组的不同而不同，但只有术后6个月与术前AMH值比较下降幅度差异有统计学意义（P＝0.001）。见表2。

表1 两组患者基本情况比较（x±s）

2.3 两组患者治疗后卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平比较：患者术后1个月、6个月的FSH、E2不同时间测量差异无统计学意义（F＝0.034、2.628，P＝0.855、0.108）；组间与时间交互作用比较，差异无统计学意义（F＝0.601、0.261，P＝0.440、0.611）；不同处理组间差异无统计学意义（F＝2.988、0.011，P＝0.087、0.918）。说明不同时间点、组间的 FSH、E2比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 患者不同时间AMH水平比较（x±s，ng／ml）

表3 患者不同时间FSH、E2水平比较（x±s）

3 讨论

3.1 输卵管开窗取胚术不足以引起卵巢储备功能减低：目前，输卵管妊娠患者的主要治疗措施为药物治疗和手术治疗。腹腔镜已经成为输卵管妊娠诊断和治疗的金标准［2-3］。腹腔镜下输卵管保守手术多采用伞部妊娠物挤出术、壶腹部妊娠输卵管开窗取胚术、峡部妊娠节段切除及断端吻合术。临床应用最多的输卵管开窗取胚手术是希望保留生育功能患者的最常见选择［4］。卵巢、输卵管的血供均主要来源于腹主动脉的卵巢动脉和子宫动脉发出的分支，多项研究表明输卵管切除术会使卵巢功能受到影响，它通过破坏输卵管系膜中的弓状血管影响卵巢血管侧枝重建［5］。虽然腹腔镜下输卵管开窗取胚术未切断卵巢的主要血供［6］，但部分研究认为手术的电凝、电切产生的热量传导会对卵巢功能造成一定的影响［7-8］，笔者的研究表明输卵管开窗取胚术（无论是否加用甲氨蝶呤局部治疗）只会在术后6个月引起血AMH值减低，说明手术治疗对患者卵巢储备功能有影响，但这种影响尚不足以引起患者性激素FSH、E2下降。

3.2 局部使用甲氨蝶呤治疗不会影响卵巢储备功能：在1982年甲氨蝶呤首次用于治疗异位妊娠，是最常用的全身化疗杀胚药，在临床治疗中总成功率介于71.2%～94.2%，治疗输卵管妊娠时局部使用甲氨蝶呤可以使持续性异位妊娠率降低［9］，但甲氨蝶呤是不是会引起卵巢储备功能减低有争议［10］。甲氨蝶呤输卵管局部治疗时距离卵巢较近，且输卵管与卵巢间有血管侧支循环，甲氨蝶呤可能通过侧支循环进入卵巢，但笔者的研究却发现甲氨蝶呤在输卵管局部治疗时不会使卵巢储备功能下降。Boots的研究也支持甲氨蝶呤对卵巢储备功能无明显影响［11］。

3.3 AHM较其他指标测量卵巢储备功能更敏感：女性卵巢皮质内含有的原始卵泡称为卵巢储备。检测卵巢储备功能的方法包括超声、性激素检测、AMH和卵巢刺激试验等［12］，每种方法都有其局限性，其中性激素检测较为客观、使用最广泛［13］。AMH值测定是反应卵巢储备功能的后起之秀，大部分研究认为AMH值不随月经周期变化［14］，对于卵巢储备功能下降，尤其是FSH升高但未达到卵巢早衰诊断标准的患者，监测AMH能够早期评估卵巢储备功能变化，因此，认为AMH比FSH能够更早反映卵巢功能的下降［15］。笔者在术后6个月也仅观察到AMH值下降，性激素却无明显变化，这也证实了AMH的敏感性。但笔者在异位妊娠状态下没有发现术前患者AMH值与普通妇女有不同，因此，认为异位妊娠状态没有明显抑制促性腺激素。

本研究观察患者术后卵巢功能变化及妊娠结局的时间不够长，主要考虑AMH虽然可以作为卵巢储备功能的标志物，但AMH与妊娠率无相关性［16］。Pereira在对AMH与IVF结局的研究中证实了AMH对妊娠、自然流产及活产率无相关性［17］。因此本研究未延长时间随访其妊娠率，但对AMH值偏低得患者建议其及早妊娠，在腹腔镜治疗输卵管妊娠过程中，对高龄孕妇、持续性异位妊娠可能性较大者仍建议使用甲氨蝶呤局部注射。

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