儿茶酚-O-甲基转移酶基因多态性rs4680对抗精神病药物疗效的影响

贺海蓉，马现仓,，范雄雄，吕 军，陈云春

(西安交通大学第一附属医院：1. 临床研究中心；2. 精神心理卫生科，陕西西安 710061)

精神分裂症是临床上最常见的一类精神病，具有高度的遗传性。全球有百分之一的人口患有这种疾病[1]。药物治疗是临床治疗精神分裂症的主要手段。利培酮、氯氮平和喹硫平是目前最常用的抗精神病药物。虽然抗精神病药物是目前最有效的治疗方法，但患者间个体差异很大，总体应答率仅为50%[2]。

药物遗传学是探索药物临床反应个体间差异的重要途径。由于所有的抗精神病药物通过阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D2受体)而具有抗精神病作用，因此药物遗传学研究主要集中在多巴胺系统相关基因。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是多巴胺的主要降解酶[3]，其活性可能是影响抗精神分裂症药物疗效的重要因素[4]。

COMT基因位于22q11染色体位点内[5]，这是与精神分裂症风险高度相关的区域。COMT基因多态性是目前精神病遗传学研究最为深入的热点。其中最常见的多态性位点是rs4680(Val158Met)，位于基因的第4外显子区，其多态性是G-A的转换，导致158处的缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)取代[6]。有学者认为A等位基因可使COMT酶活性降低3～4倍[7]，从而使多巴胺水平升高。还有学者认为COMT rs4680多态性与一些抗精神病药物引起的工作记忆和阴性症状改善有关[8]。

目前，国内外已有较多学者研究了COMT rs4680基因多态性与抗精神分裂症药物疗效的关系，但研究结果不尽一致。陈卉等[9]用meta分析的方法考察了rs4680对抗精神病药物疗效的影响，但在此之后出现了多篇大样本的相关文献。本研究在陈卉等的研究基础上，综合了近两年新的相关文献，对此临床问题进行了更新meta分析；此外，对合并结果的稳定性及发表偏倚也进行了考察。

1 资料与方法

1.1检索策略检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网和万方数据库，检索日期截止到2017年8月21日。以“疗效”“基因多态性”“COMT”“精神分裂”及其相应的不同表达方式为检索词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式。语言限制为中文或英文。此外，浏览相关文献的参考文献以防漏筛。

1.2文献纳入及排除标准所有纳入的文献必须符合以下条件：研究了rs4680与抗精神病药物疗效的关系；原始文献中患者根据DSMIII、DSM-IV、DSM-V或ICD-10标准，被诊断为精神分裂症或者是分裂情感障碍；研究对象在研究中服用第一代或第二代抗精神分裂症药物；原始文献提供了或能够推导出rs4680在应答组和非应答组的基因型分布数据。

符合下列任意一条的文献将被剔除：联系作者后，仍无法获得原始数据；综述、会议摘要、评论、新闻报道等文献类型；重复文献或数据错误。

首先，浏览文献的标题和摘要进行文献初筛，其次，仔细阅读初筛文献的全文进行二次筛选。然后，根据文献纳入标准及排除标准确定是否纳入文献。

1.3数据提取从纳入的文献中提取信息，包括第一作者、发表年份、患者种族、研究例数、结局量表及应答的定义、服用的药物种类、持续治疗的时间、用药后应答的人数、rs4680在应答组和非应答组的基因型分布。

对于无法获得基因型分布的文献，联系原始作者索要。如果仍未获得，则剔除该文献。文献筛选及数据提取均由2人(贺海蓉、范雄雄)独立完成，如遇分歧，协商或由第3人(马现仓)判断决定。

1.4统计学分析使用Stata (version 14.0, StataCorp, College Station, Texas)软件进行统计分析。为了使纳入研究的数目最大化，在显性模型下进行分析(AA+AGvs. GG)。用合并比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)评估rs4680与抗精神病药物疗效的关系强度，使用Z检验评估合并OR值的统计学意义，当P<0.05时，则认为结果有统计学意义。

异质性检验用Q统计量并用及I2值量化。当P>0.1且I2<50%时，采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行分析；当P<0.1或I2≥50%时，表明存在较大的异质性，使用DerSimonian & Laird随机效应模型进行分析。

绘制漏斗图以定性测量发表偏倚。当漏斗图中的点分布大致对称且集中于漏斗图顶端时，说明发表偏倚较小；反之，则存在明显发表偏倚。漏斗图的对称性用Egger检验判断，当P<0.05时，则认为漏斗图明显不对称，即存在一定的发表偏倚。

绘制单个研究的影响图进行敏感性分析，考察单个研究对合并结果的影响以评价合并结果的稳定性。此外，考察小样本研究对合并结果影响以评价是否存在小样本效应。

2 结 果

2.1文献筛选结果通过计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网和万方数据库得到2 011篇文献。查重后剩余965篇文献。通过阅读文献题目和摘要去除文献905篇，其中634篇与研究内容无关；个案报道、会议摘要43篇；综述和meta分析205篇；非英文或中文文献23篇。剩余文献60篇。下载全文阅读后发现23篇文献未研究药物疗效，1篇涉及重复数据，11篇未研究rs4680，联系作者后有12篇文献仍未获得数据，最终共13篇文献纳入meta分析(文献筛选过程如图1)。

图1文献筛选流程图

Fig.1 Flow chart of study selection

表1列出了13篇文献的基本信息，所有文献中，患者使用的抗精神病药物集中于非典型抗精神病药，使用时间均大于4周。大部分研究使用的评价量表是阳性和阴性症状量表(PANSS)，但对抗精神病药物的应答标准的定义不尽相同。

表1文献基本信息表

Tab.1 The basic characteristics of eligible studies

文献国家药物名称治疗时间评价标准研究例数应答人数CHEN，2016[10]中国氨磺必利12周PANSS减分率≥25%10271ILLI，2003[11]芬兰多种≥4周通过医疗记录、治疗史、患者自述9443PELAYO⁃TERAN，2011[12]西班牙奥氮平，利培酮6周SANS减分率≥40%16178BERTOLINO，2004[13]意大利奥氮平8周PANSS减分率≥30%3014BERTOLINO，2007[14]意大利奥氮平8周PANSS减分率≥30%2915TERZIC，2016[15]斯洛文尼亚国多种6周未提13894GUPTA，2009[16]印度利培酮1年CGI≤211769XU，2016[17]中国利培酮、氯氮平、喹硫平、氯丙嗪8周PANSS减分率≥50%995814李波，2013[18]中国利培酮8周PANSS减分率≥50%10044PRATA，2012[19]英国利培酮、喹硫平、4周PANSS减分率≥50%6018吕路线，2008[20]中国利培酮8周PANSS减分率≥75%20329NOLAN，2006[21]美国奥氮平、利培酮、氯氮平、氟哌啶醇10．7周PANSS减分率≥20%10838袁国桢，2003[22]中国奥氮平8周PANSS减分率≥50%6038

2.2rs4680对抗精神病药物疗效的影响共纳入13篇文献，包含1 439例患者，总有效率是54.83%。meta分析结果显示在显性模型下，研究间无显著异质性(χ2=13.8，P=0.314，I2=13.0%)。固定效应模型合并结果显示rs4680显著影响抗精神药物的疗效(OR=1.31，95%CI：1.04～1.66，图2)，与GG基因型携带者相比，携带A等位基因的患者接受抗精神病药物治疗后获得的应答率更高。

图2显性模型下(AA+AGvs.GG)rs4680对抗精神病药物疗效的影响

Fig.2 Forest plot of association between COMT rs4680 and efficacy of antipsychotic drugs

2.3发表偏倚使用漏斗图评估发表偏倚(图3)。漏斗图大致呈对称状态。Egger检验也表明漏斗图对称性良好(P=0.082)，表明无明显的发表偏倚。有两个小样本离群值，分别是BERTOLINO等[13-14]2004年和2007年的研究。

图3显性模型下rs4680与抗精神病药物疗效的漏斗图

Fig.3 Funnel plot of the effects of rs4680 on the efficacy of antipsychotic drugs

2.4敏感性分析图4是敏感性分析图，显示了单个研究对合并效应值的影响。在13个研究中，LI等的研究[18]和TERZIC等的研究[15]对合并结果的影响较大，剔除任意一篇研究后，合并结果无统计学意义(剔除LI,OR=1.25, 95%CI：0.97～1.59；剔除TERZIC，OR=1.24，95%CI：0.97～1.59)，表明meta分析合并结果对这两个研究较为敏感，合并结果并不稳定。

图4敏感性分析图：单个研究对合并效应的影响

Fig.4 Sensitivity analysis: The effect of a single study on the pooled effect

对漏斗图中的两个小样本离群值进行敏感性分析，如图5所示，剔除这两个小样本研究后[13-14]，rs4680对抗精神病药物的疗效无显著影响(OR=1.25, 95%CI：0.98～1.58)，表明合并结果对这两个小样本研究较敏感，此meta分析存在一定的小样本效应。

图5显性模型下剔除小样本离群值后的meta分析合并结果

Fig.5 The pooled effect after excluding small sample outliers

3 讨 论

本研究采用meta分析的方法评价了COMT常见变异位点rs4680对抗精神病药物疗效的影响，结果发现此SNP与抗精神病药物的疗效显著相关，A等位基因携带者接受抗精神病药物治疗后获得的应答率更高。

服用抗精神病药是临床治疗精神分裂症的主要手段，目前，非典型抗精神病药物，如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等已成为精神分裂症的一线治疗药物[23]，然而临床上药物治疗效果的个体间差异很大[24]。造成这些差异的因素很多，比如，患者病情、疾病严重程度、药物依从性等。药物遗传学差异是其中不可忽视的因素，尤其是与药物动力学相关的基因。阻断脑内多巴胺受体是所有抗精神病药物的作用机制，因此，与多巴胺系统相关的基因可能都会影响抗精神病药物的效果。COMT是多巴胺的主要降解酶，其活性极可能影响抗精神病药的疗效。

文献中关于rs4680与抗精神病药物的关系的结果不一致，其原因可能是：① 研究的药物不同；②评价的标准不同。吕路线等[20]的研究使用PANSS减分率≥75%作为利培酮治疗首发精神分裂症患者临床痊愈的定义，发现rs4680可能不是利培酮的疗效敏感位点；李波等[18]的研究使用PANSS减分率≥50%作为利培酮治疗首发精神分裂症患者临床应答的定义，发现rs4680与利培酮治疗首发精神分裂症的临床疗效相关。③治疗时间不同。④样本量不同，单个基因上的SNP对于整个药物代谢动力学系统发挥的作用非常有限，往往需要较大的样本量才能检测出。本研究由于受到研究数目的限制，未根据以上因素进行亚组分析。

本研究主要的局限有：文献纳入数目较少，无法探索异质性的来源或进行亚组分析；尽管不存在明显的发表偏倚，但敏感性分析发现合并结果稳定性不好并且存在一定的小样本效应；药物疗效受到个体环境及众多基因的综合影响。患者年龄、种族、家族史、疾病的严重程度、环境因素和生活方式都可能影响药物疗效。本研究只考虑了基因与药物疗效的关系，应充分考虑其他因素对研究结果的影响，以得出更准确的结论。

综上所述，本研究结果表明，rs4680可能影响抗精神病药物的疗效，A等位基因可能是优势基因，携带者使用抗精神病药物后可能获得更高的应答率。但是合并结果并不稳定，还需要后续大样本研究的支持。此外，利培酮、奥氮平、齐拉西酮是目前应用较广泛的抗精神病药物，后续研究应集中于这些药物并选择单一药物分别进行分析，以探索基因多态性对不同药物的影响，为临床个体化选择药物提供依据。

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