促甲状腺激素和apoB/apoA与支架内再狭窄的关系

徐 阳，刘晓唤，巩 红，郑 阳，范雅洁，张春艳， 张 岩，胡艳超，郭 瑄，权晓慧，王聪霞

(1. 西安交通大学第二附属医院检验科，陕西西安 710004； 2. 西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安 710004；3.西安市第一医院，陕西西安 710002)

流行病学研究发现，冠心病的发病率呈逐年上升趋势，严重危害了人类的生命健康。目前，冠心病的治疗方法有药物治疗、冠脉搭桥手术、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)等。近年来PCI的应用越来越广泛，明显改善了冠心病患者的生存质量。但PCI术后支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的发生严重阻碍了支架植入术的发展。药物涂层支架的应用明显减少了再狭窄的发生，但发生率仍保持在10%左右；且大于50%的ISR患者表现为急性冠脉综合征。ISR主要发生机制为血管内皮损伤与修复、血管平滑肌细胞的增殖与迁移、炎症反应[1]。促甲状腺激素( thyroid-stimulating hormone, TSH)是腺垂体分泌的促进甲状腺生长和甲状腺激素释放的激素。近年来的研究表明，TSH水平增高可明显增加动脉粥样硬化和缺血性心脏病的发病率及死亡率，是冠心病的独立危险因素。田利民等[2]的研究发现TSH可损伤血管内皮功能，促进血管平滑肌细胞增殖。载脂蛋白(apolipoprotein, apo)是血浆脂蛋白中的蛋白质，其基本功能是运载脂类，最常测定的为apoA、apoB。apoB主要促进脂蛋白向血管壁内转运，而apoA主要从外周摄取胆固醇后通过高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)将其运输至肝脏分解[3]。近年来的研究发现apoB/apoA是冠状动脉粥样硬化性疾病进展的一个危险因素，且与ISR相关[3-4]。但国内外尚无关于TSH与ISR的研究。本研究旨在探讨TSH和apoB/apoA与ISR的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象及一般资料收集连续选取2010年至2016年于西安交通大学第二附属医院心内科和西安市第一医院心内科行药物涂层支架术后造影的340名患者。纳入标准：所有患者均于术后1～12月之间复查造影；均置入药物洗脱支架；术后均给予抗血小板治疗(即氯吡格雷75 mg/d至少12月，阿司匹林100 mg/d)。排除标准：甲亢或甲状腺功能减退；有甲状腺肿瘤、炎症等病史；近半年内有糖皮质激素、左甲状腺素钠片和胺碘酮应用史；严重肝肾功能异常；急性炎症；恶性肿瘤、恶病质。

收集患者基本资料如性别、年龄、冠心病史、糖尿病史、高血压病史等。根据行药物涂层支架术后造影结果，将纳入的患者分为ISR组(n=31)和non-ISR组(n=309)。按照血清TSH水平将ISR组患者按三分位数法分为低(1.07～3.13)、中(3.28～6.50)、高TSH(6.90～10.50)组，分别为A(n=10)、B(n=10)、C(n=11)3组。

1.2实验室检测指标所有入选者于PCI术前1周内，采集晨起空腹静脉血，分别检测血清TSH、游离甲状腺激素(free thyroxine, fT4)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、HDL-C、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、空腹血糖、apoB、apoA水平。各生化指标均在西安交通大学第二附属医院以及第一人民医院检验科进行检测。

1.3复查冠脉造影药物涂层支架植入后规律服用阿司匹林、氯吡格雷至少1年。DES植入术后，通过临床随访或患者出现不适而行冠脉造影复查确定是否发生ISR。所有患者均于支架置入术后1～12月复查造影，均采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺行冠脉造影检查，观察支架内及支架两端的情况以及未植入支架处血管情况。造影结果由2名心内科医师分析并诊断。ISR为支架近端和远端5 mm内及支架内血管内径再次狭窄程度≥50%[5]。

2 结 果

2.1两组患者基线资料比较ISR组和non-ISR组在性别、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、空腹血糖、apoA、apoB、HDL-C、fT4方面差异无统计学意义。ISR组年龄高于non-ISR组(P<0.05)；ISR组apoB/apoA比值、TC、LDL-C、TSH水平较non-ISR组高(均为P<0.05，表1)。

2.2两组患者血清TSH和apoB/apoA比值的比较ISR组血清TSH明显高于non-ISR组，差异具有统计学意义(P<0.001)；与non-ISR组相比，ISR组的apoB/apoA比值较高，差异具有统计学意义(P<0.05，图1)。

2.3ISR组患者各亚组间血脂水平的比较按照血清TSH水平的三分位数将ISR组患者分为A、B、C组，各组TSH、TC、LDL-C、HDL-C、apoA、apoB/apoA的差异具有统计学意义(P<0.05)。C组的TSH、TC、LDL-C、apoB/apoA高于A组和B组(均为P<0.05)；C组的HDL-C水平高于A组，而apoA高于B组(均为P<0.05)；B组的TSH、LDL-C、apoB/apoA水平高于A组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1两组患者基线资料的比较

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

项目ISR组(n=31)non⁃ISR组(n=309)t/χ2P年龄(岁)65．77±7．6960．10±9．63―3．110．002性别[男(%)] 26(83．9)228(73．8)1．520．281吸烟史[n(%)] 16(51．6)170(55．1)0．130．850糖尿病[n(%)] 10(32．3)79(25．6)0．650．400高血压病[n(%)] 14(45．2)184(59．5)2．390．130空腹血糖(mmol/L)6．52±1．895．85±1．95―1．820．070apoA(g/L)1．08±0．171．16±0．23―1．930．054apoB(g/L)0．75±0．190．71±0．23―1．480．138apoB/apoA0．71±0．220．62±0．24―2．550．011TC(mmol/L)4．11±0．913．81±1．10―2．050．041HDL⁃C(mmol/L)0．99±0．231．05±0．29―0．760．447LDL⁃C(mmol/L)2．55±0．892．15±0．90―2．410．016fT4(pmmol/L)16．62±2．0916．36±2．53―0．620．537TSH(μIU/mL)5．14±2．802．82±1．82―4．70<0．001

2.4相关性分析用Pearson对ISR组各指标与TSH进行相关性分析，结果表明：apoB/apoA、TC与TSH呈正相关(r分别为0.725和0.448，均为P<0.05，表3)。

表2ISR组中各亚组间血脂水平的比较

Tab.2 Comparison of the serum lipid profile among the subgroups of ISR group

参数A组(n=10)B组(n=10)C组(n=11)PTSH(μIU/mL)2．22±0．724．66±1．76∗8．24±1．31∗#<0．001TC(mmol/L)2．68±0．233．26±0．285．63±1．66∗#<0．001LDL⁃C(mmol/L)1．65±0．052．26±0．09∗3．62±0．13∗#<0．001HDL⁃C(mmol/L)1．09±0．191．06±0．230．86±0．24∗0．064apoA(g/L)1．10±0．181．16±0．130．99±0．16#0．027apoB(g/L)0．67±0．030．80±0．200．80±0．040．222apoB/apoA0．49±0．010．69±0．020．96±0．01∗#<0．001

与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05。

图1ISR组和non-ISR组血清TSH水平和apoB/apoA比值的比较

Fig.1 Comparison of TSH and apoB/apoA ratio between ISR group and non-ISR group

两组血清TSH水平比较，***P<0.001；两组apoB/apoA比值比较，*P<0.05。

表3再狭窄组各指标与TSH的相关性分析

Tab.3 Correlation of TSH with indexes in ISR group

因素rP年龄―0．1480．427性别―0．0640．734糖尿病0．1250．503高血压0．2500．176空腹血糖―0．0770．682apoA―0．2240．225apoB0．2570．163apoB/apoA0．725<0．001TC0．4480．011HDL⁃C―0．3440．058LDL⁃C0．1970．287

2.5ISR危险因素的Logistic回归分析为进一步明确ISR的独立危险因素，排除混杂因素的影响，对ISR的危险因素行Logistic回归分析，结果显示：TSH为ISR的独立危险因素，OR值为1.475(P<0.001，表4)；apoB/apoA的OR值为3.401，但P>0.05。

表4ISR危险因素的Logistic回归分析

Tab.4 TheLogisticregression analysis of risk factors for ISR

因素BSEWaldPOR95%CITSH0．3890．07526．624<0．0011．4751．273～1．710apoB/apoA1．2240．7692．5340．1113．4010．754～15．353常量-4．5890．67745．980<0．0010．010

3 讨 论

TSH是由垂体前叶的促甲状腺激素细胞分泌的肽类激素，该激素通过与细胞表面的TSH受体结合调节甲状腺的内分泌功能。TSH受体广泛存在于全身的各种组织，如心肌、脂肪组织、骨细胞等。近年来，已证明TSH受体存在于血管内皮及血管平滑肌细胞上；升高的TSH可诱导氧化应激、损伤血管内皮功能[5]。TSH也可促进平滑肌细胞的生长，并诱导其发生表型转换[2]。研究表明，亚临床甲状腺功能减低可通过升高TC和LDL-C水平而加速冠心病的进程，即使TSH在正常值范围内，也与血脂水平呈正相关[6]。本研究发现TSH与TC呈正相关。一个平均随访时间为10.6年的前瞻性研究发现TSH与LDL-C和HDL-C水平强相关[7]。TSH调节血脂的机制尚不明确，而且存在很多争议，有研究发现TSH可促进肝脏细胞上的一种限速酶的表达，该酶可促进血脂的吸收[6]。植入支架内新生粥样硬化斑块与内皮损伤和血脂水平异常有关[8]。本研究发现TSH是ISR的独立危险因素，ISR组的TSH明显较non-ISR的水平高。

脂蛋白中的蛋白成分被称为载脂蛋白，主要由肝脏合成，目前发现的载脂蛋白种类约7类，其中最常测定的为apoA和apoB。载脂蛋白主要具有以下功能：在组织和细胞间脂质的运输方面起重要作用；维持脂蛋白颗粒的结构；可影响脂质的摄取。ApoB主要位于LDL-C颗粒表面，是冠心病强致病脂蛋白，且与冠脉病变严重程度相关[9]。LDL-C的颗粒大小与致病能力有关。大颗粒的LDL-C并非是冠心病事件的独立危险因素，而小颗粒致密LDL-C与冠心病的不良预后强相关[10]。尤其是在应用降脂药物后，LDL-C正常或低于正常时，升高的apoB可预测小颗粒致密LDL-C的水平升高[10]。ApoB颗粒具有一定的致炎作用，与hs-CRP、IL-6、IL-8及一些炎症因子密切相关[4,11]。而且，apoB因易于检测且不受饮食因素的影响而日益得到重视[9]。ApoA是HDL-C中的主要蛋白质，HDL-C具有转运脂质、抗炎、抗氧化等作用，apoA对HDL-C发挥抗炎、抗氧化作用具有重要的意义。

研究发现，apoB/apoA比传统的血脂指标更好预测冠心病的发生与预后，降低该比值可减少冠心病的不良事件的发生。高水平的apoB/apoA比值和血管内皮损伤密切相关[3]。ApoB/apoA是冠心病的独立危险因素[12]。韩艳等[4]关于apoB/apoA与ISR研究中，纳入182例PCI术后患者，随访1年，其中有51例发生ISR，研究发现再狭窄组的apoB/apoA水平明显高于非再狭窄组，且高水平组的再狭窄发生率高，是ISR的独立危险因素。本研究发现再狭窄组的apoB/apoA较非再狭窄组的比值增加，但是Logistic多因素回归分析显示并不是再狭窄的独立危险因素，可能与样本量小、采用回顾性研究有关，目前相关研究尚少，需要进一步研究。此外，本研究发现TSH与apoB/apoA和TC正相关。

综上所述，TSH和apoB/apoA与ISR密切相关，TSH是ISR的独立预测因子。并且，随着TSH水平增高，apoB/apoA比值升高，apoB/apoA、TC与TSH呈正相关。研究TSH和apoB/apoA与ISR的关系，可为减少ISR提供新的有效的治疗思路。支架植入术后患者即使甲状腺激素正常，也应根据TSH水平来调节甲功，以改善预后。但是，本研究样本量少、且为回顾性研究，尚需大样本临床随机对照研究验证二者与ISR的关系。

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