表皮生长因子受体基因突变状态对晚期肺腺癌一线化疗效果的影响

张萍，武晓楠，聂鑫，李旭，艾斌，李琳

(北京医院 国家老年医学中心肿瘤内科，北京 100730)

肺癌是世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。对于晚期或不可手术切除的非小细胞肺癌，铂类联合第三代化疗药物是标准的一线化疗方案，目前在临床工作中缺乏指导化疗药物选择的有效生物标志物。已知表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的预测因子，虽然EGFR-TKI在EGFR突变型肺癌的有效率高达70%，但大部分肺腺癌患者在治疗过程中仍需要化疗。本研究收集了271例EGFR基因状态已知并接受一线含铂双药联合化疗的晚期肺腺癌患者临床资料，分析EGFR突变状态与一线化疗近期疗效及无疾病进展生存的关系，探讨EGFR基因状态对晚期肺腺癌化疗的预测意义，为临床进一步诊治提供更多数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2011年1月至2015年12月收治经病理学确诊的初治晚期肺腺癌患者406例，一线接受以铂类药物为基础的双药联合化疗271例，均有采用ARMS(amplification refractory mutation system)法检测的EGFR基因突变情况。患者的年龄为29～70岁，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分≤2分。根据EGFR突变状态对其临床结果进行分析。

1.2 检测方法 所有患者的EGFR基因突变均采用探针扩增阻滞突变系统ARMS方法，提取基因组DNA操作流程按DNA提取试剂盒(厦门艾德诊断有限公司)说明书进行。采用ADxEGFR突变检测试剂盒(厦门艾德诊断有限公司)检测EGFR基因突变情况，检测EGFR基因外显子18-21 突变，实验具体操作步骤参照试剂盒说明书进行操作。

1.3 治疗方法及疗效评价 一线化疗方案采用化疗药物包括培美曲塞/吉西他滨联合顺铂/卡铂，根据患者具体情况制定。所有患者采用3周方案，2周期后评价疗效，直到肿瘤进展或不能耐受的毒副作用而终止治疗，所有患者至少接受了2个周期的化疗，稳定或有效病例用至4～6周期。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)进行疗效评价，疗效评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以有效率(RR)及疾病控制率(DCR)评价一线含铂药物化疗的近期疗效；以无疾病进展生存时间(PFS)来评价晚期肺腺癌患者一线化疗的近期生存情况。收集所有患者的相关临床资料、EGFR突变状态、化疗疗效情况，分析EGFR突变状态与一线化疗疗效的关系。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。EGFR基因状态与化疗疗效之间的关系比较应用χ2检验。两组无疾病进展生存时间建立Kaplan-Meier生存模型，组间比较应用Logrank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 406例晚期原发性肺腺癌患者中，EGFR突变阳性患者为205例，突变率为50.5%(205/406)。其中一线含铂双药化疗患者271例，EGFR野生型患者192例，EGFR敏感突变型患者79例。男性159例(56.9%)，女性112例(43.1%)，60岁及以下患者203例(74.9%)，60岁以上患者68例(25.1%)。无吸烟史患者148例(54.6%)，有吸烟史123(45.4%)；ECOG评分 0～1分225例(83.0%)，2分46例(17.0%)；培美曲塞为基础化疗192例(70.8%)，吉西他滨为基础化疗79例(29.2%)。两组患者在性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、化疗方案等方面临床特征见表1。

2.2 EGFR基因突变状态与化疗疗效的关系 EGFR野生组患者PR 58例，有效率为30.2%，EGFR突变组患者PR 28例，有效率为35.4%(P=0.524)，两组患者疾病控制率分别为71.9%和81.0%(P=0.292)。EGFR突变组的RR及DCR均高于野生型患者，但均差异无统计学意义，见表2。

2.3 EGFR基因突变状态与无疾病进展生存时间的关系 EGFR野生组中位PFS 4.6个月，EGFR突变组中位PFS 5.3个月，EGFR突变组的PFS稍长于EGFR野生组患者，但两组数据差异无统计学意义(Logrank检验，χ2=0.733，P=0.392)。见图1。

3 讨论

虽然肺癌靶向治疗药物层出不穷，但化疗仍然是晚期肺癌不可或缺的治疗手段。含铂双药方案为晚期非小细胞肺癌标准化疗方案，临床一直在探索生物标志物来预测化疗疗效[1-2]。EGFR基因突变是EGFR-TKI的明确疗效预测因子[3]，本研究拟探索EGFR基因突变状态对本组肺腺癌患者化疗疗效的影响。

表1 两组患者在性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、化疗方案等方面临床特征[例(%)]

表2 EGFR基因突变状态对晚期肺腺癌一线化疗效果的影响[例(%)]

图1 EGFR野生组和EGFR突变组的PFS生存曲线

本组EGFR突变患者的 PFS为4.6个月，与EGFR野生型患者的4.3个月比，差异无统计学意义(P=0.299)。在IPASS的回顾性数据亚组分析中，EGFR突变患者和野生型患者PFS分别为6.3个月和5.5个月，差异无统计学意义。有Meta分析[14]提示晚期非小细胞肺癌EGFR基因突变患者PFS和OS并没有显著延长。但曾有研究[15]非小细胞肺癌表明EGFR突变与进展期肺癌一线化疗疗效无关，但化疗后有更长的PFS，另外也有研究[16-17]进一步分析认为EGFR19缺失突变化疗RR和PFS更好。

文献[18]中也有报道含铂两药联合化疗，EGFR突变患者疗效好于野生型，但如果是培美曲塞单药，就看不到差别。甚至还有研究发现EGFR突变会降低某些化疗药的敏感性，采用多西他赛化疗有效率更低[19]。朱军等[20]报道EGFR基因状态明确的NSCLC患者一线化疗，EGFR基因突变患者与EGFR野生型患者的疾病控制率差异无统计学意义，但EGFR野生型反而较突变型PFS更长。

由此看来，EGFR基因突变是否能给患者带来化疗疗效的获益，研究结论尚不统一。EGFR基因突变状态尚不能有效预测化疗疗效，期待更多的前瞻性临床试验及循证医学证据来了解EGFR基因突变状态与化疗疗效的内在关系，更需要进一步研究探索其他化疗疗效预测因子，以提高化疗疗效，优化个体化化疗。

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