吗啡与布托啡诺对腹部手术后患者腹内压的影响

李程浩，徐猛，孟文晴，潘正慧，陆璇，赵文静

(1徐州医科大学附属医院重症医学科，徐州 221000；2徐州医科大学麻醉学院麻醉系，徐州 221004)

腹内高压(intra-abdominal hypertension，IAH)指持续或反复病理性腹内压≥12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。IAH较多发生在危重症、脓毒症或多器官功能衰竭的患者，尤其在外科手术术后发病率较高，严重影响患者预后[1,2]。指南中明确提到良好的术后镇静镇痛可以提高腹壁的顺应性，降低腹内压(intra-abdominal pressure，IAP)，有效抑制儿茶酚胺浓度，降低术后应激反应，从而减少各种并发症，利于胃肠功能恢复[3,4]。常用的经静脉镇痛药物多为阿片类，而阿片受体是由细胞表面受体及内源性阿片肽组成，主要分为μ、κ和δ三种受体。胃肠道消化系统受到中枢神经系统和外周肠神经系统的双重支配，故阿片类药物可能通过激活中枢和外周神经系统内的阿片受体影响胃肠道的消化吸收、蠕动、甚至胃肠黏膜的屏障作用。吗啡主要是μ阿片受体激动剂；而布托啡诺是一种混合型阿片受体激动与拮抗剂，主要通过激动κ阿片受体产生镇痛作用，对μ受体有较弱的拮抗作用。本研究旨在比较吗啡与布托啡诺对患者IAP的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年11月至2017年9月期间徐州医科大学附属医院收治的胃肠道开腹手术术后入住ICU的患者80例，其中肠梗阻术后57例，消化道穿孔术后23例。纳入标准：(1)年龄50～80岁；(2)术前美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅱ～Ⅲ 级，术后腹内压12～25 mmHg(IAH分级Ⅰ～Ⅲ)，手术时长2～4 h；(3)患者或家属均签署了知情同意。排除标准：(1)严重失血、心力衰竭等原因导致的循环功能不稳定；(2)体质量指数(body mass index，BMI)≥28 kg/m2；(3)药物过敏、膀胱测压禁忌(输尿管、膀胱手术、尿路感染等)、孕妇、肾衰竭、心力衰竭、肝功能衰竭；(4)已知吗啡及布托啡诺的应用禁忌证(肺动脉高压、支气管哮喘、胆道疾病等)。按照随机数字表法分为2组：吗啡组和布托啡诺组，每组40例。研究方案获得本院伦理委员会批准(批准号：XYFY2017-KL036-02)。

1.2 方法

所有入选患者均予以心电、中心静脉压(central venous pressure，CVP)、动脉压监护，并给予常规治疗，包括胃肠减压、禁食禁水、纠正水电解质酸碱平衡紊乱、重要脏器保护、营养支持等。根据循环水平补充血容量并予以血管活性药物使平均动脉压(mean artery pressure，MAP)维持在65 mmHg以上。呼吸支持使用压力控制，维持潮气量6～8 ml/kg、呼气末正压通气(positive end expiratory pressure，PEEP)5～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧浓度40%，当患者无明显躁动及活动性出血、处于清醒状态、肌力完全恢复、循环功能稳定、动脉血氧分压>90 mmHg时，拔除气管导管。吗啡组：盐酸吗啡20 mg+生理盐水至40 ml。布托啡诺组：酒石酸布托啡诺4 mg+生理盐水至40 ml。2组均以2 ml/h的速度持续泵入，用药时间>24 h，如患者诉疼痛明显，则予以地佐辛5 mg肌肉注射。镇静药物选择丙泊酚1～3 mg/(kg·h)静脉泵入。

经尿道膀胱压力(urethral bladder pressure，UBP)测量法是IAP测量的“金标准”[3]。具体的测量方法为：插入Forlys尿管，无菌操作，每次测量UBP前确定尿管通畅，排空膀胱后夹闭尿管，外接测压管，经测压管向膀胱内滴注无菌生理盐水25 ml，保证尿管与压力测量管相通。患者取平卧位，取耻骨联合顶点为零点，于呼气末由测量人员读出数值，分别记录用药前及用药后3、6、12、24和48 h的IAP水平。

1.3 观察指标

记录患者术后CVP、Ramsay评分、MAP、用药后各时间点的IAP、疼痛视觉模拟(visual analogue score，VAS)评分、相关并发症、术后住院时间等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般临床资料

2组患者的年龄、性别构成、BMI指数、CVP、MAP、血肌酐、整体治疗及镇痛评分等资料间差异无统计学意义(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2组患者不同时间点IAP水平比较

2组患者在用药前、用药后3、6、12 h各时间点IAP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，但布托啡诺组在用药后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均显著低于吗啡组，差异具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者术后情况比较

2组患者的ICU停留时间、腹胀发生率、瘙痒发生率、呼吸抑制发生率、术后寒战发生率间比较差异无统计学意义(P>0.05)。布托啡诺组患者的胃肠功能恢复时间(以排气时间为标准)、术后住院时间、恶心呕吐发生率显著低于吗啡组，而嗜睡发生率显著高于吗啡组，差异均具有统计学意义(P<0.05；表3)。

表1 2组患者一般资料比较

BMI: body mass index; CVP: central venous pressure; SOFA: sequential organ failure assessment; APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; VAS: visual analogue score; MAP: mean artery pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2组患者不同时间点IAP水平比较

IAP: intra-abdominal pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

3 讨 论

在胃肠手术后，患者的内脏较长时间处于低温状态，再加上手术、缺氧以及再灌注等损伤，导致患者腹腔脏器或软组织水肿，释放炎症介质，使IAP增高[3]。这也是导致ICU内死亡率增加的重要原因之一[5]，其危害不仅限于腹腔，还可通过直接及间接的方式影响机体的多个器官和系统[6]。人体内消化道受到中枢神经系统及肠神经系统(enteric nervous system，ENS)的双重支配，故中枢及外周的阿片受体激活均可能影响胃肠功能。以往研究表明，啮齿动物和人类的肠道中都存在阿片受体，其分布与胃肠壁层、胃肠道部位、种属有关，其中μ受体是人类胃肠道中的主要受体，主要分布于肠肌层和黏膜下的神经元、黏膜固有层中的免疫细胞[7]。阿片受体激动剂在缓解术后疼痛的同时可能导致胃肠功能紊乱，有研究证实这与阿片受体激动剂激活胃肠道μ受体后抑制了肠道动力有关[8]。阿片类药物对胃肠道的抑制作用与药物对阿片μ受体的亲和力有关，亲和力越强对胃肠动力的抑制越强。相较于单纯的阿片受体激动剂，布托啡诺的镇痛作用时间长，药物依赖性低，独特的药理作用使其在临床中有很好的使用前景[9,10]。

表3 2组患者术后情况比较

PONV: postoperative nausea and vomiting

本研究结果表明，布托啡诺组在用药后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均显著低于吗啡组(P<0.05)，且布托啡诺组患者的胃肠功能恢复时间、术后住院时间、恶心呕吐发生率也显著低于吗啡组(P<0.05)。可能机制如下。(1)当外源性阿片与胃肠道内阿片μ受体结合，兴奋性和抑制性神经递质的分泌都受到阻滞，打乱了胃肠道正常的节律性收缩和黏膜分泌，从而引起胃肠道功能紊乱、对水分的重吸收增加，导致黏膜组织水肿。使用外源性阿片肽类药物时会影响胃肠道正常的分泌功能，导致胃肠黏膜屏障功能减弱，肠黏膜通透性增加，触发炎性级联反应，加重组织水肿。(2)与位于肠内神经系统上的阿片受体结合，抑制黏膜下神经丛的运动神经元释放乙酰胆碱，减少胃肠道纵行肌收缩。(3)通过抑制神经递质血管活性肠肽和一氧化氮释放，增加环形肌收缩，导致胃肠道推进运动停止，进而增加了手术后腹胀、腹腔积液、吻合口瘘、腹腔感染等发生的概率。这也是使用阿片类镇痛药物导致便秘的原因之一，而使用阿片μ受体拮抗剂(如甲基纳曲酮等)可以选择性拮抗阿片类药物导致的便秘[11]。更有研究表明激动胃肠道的κ受体可促进胃肠排空[12]。(4)与先天免疫受体Toll样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)及其信号通路相互作用。吗啡诱导的结肠蠕动抑制可以被TLR4拮抗作用缓解，而阿片类药物不仅可以激活真正的阿片类受体，而且还能激活TLR4，由于其在先天免疫中起关键作用，可促进促炎细胞因子产生，这可能加重了组织的炎症反应，导致组织水肿加重[13]。

吗啡作为ICU内镇痛的一线药物，具有良好的镇痛及镇静效果、以及价格上的绝对优势，其应用较多受限于出现的胃肠道反应及成瘾性等。本研究结果表明，腹部开放手术术后使用布托啡诺镇痛相较于吗啡更能有效地降低患者的IAP，尤其是对于腹腔感染严重、腹部开放手术后致使机体处于高度应激状态患者的镇痛治疗。

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