健康育龄女性甲状腺功能参考值及碘营养与月经周期的影响

陈婷婷，金秀兰，邓大同，王佑民

众所周知，甲状腺激素影响胎儿神经系统发育，只有母体甲状腺功能正常，才能满足妊娠母体及胎儿的需要[1]。目前，国内外绝大多数医院在评估甲状腺功能时，无论性别、年龄段以及妊娠与否均采取来自健康成年人的参考值，缺乏有针对性的参考值。美国国家科学院临床生化研究院建议针对不同人群，不同地区及不同实验室建立相应的甲状腺参考值[2]。特别是，自2015年我国提出精准医疗，二胎政策全面开放，人们优生理念强化后，迫切需要建立针对育龄期女性的甲状腺功能参考值。故该研究拟根据本市碘营养状况，分析健康育龄期女性甲状腺激素水平的变化并建立相应的参考值，同时探讨月经周期对其的影响。

1 材料与方法

1.1病例资料根据纳入标准，于2016年9～12月合肥地区甲状腺疾病和碘营养状况调查资料中，筛选出月经规律的健康女性128例(18～29岁62例，30～39岁66例)，碘足量92例，碘过量36例；处于卵泡早期36例，卵泡晚期26例，黄体中期33例，黄体晚期33例。健康男性81例(碘足量53例，碘过量28例)作为对照组。男性加女性用总体表示。

纳入标准：年龄18～39(30.06±4.78)岁；体质指数：18～24 kg/m2；血压正常；规律月经>1年，周期25～35 d(卵泡早期：月经周期第1～5天；卵泡晚期：第11～16天；黄体中期：第20～22天；黄体晚期：下次月经前1～3 d)；无饮酒吸烟史；半年内未妊娠；无心血管疾病；无肝肾功能、血脂异常；无甲状腺手术史；无头颈部射线接触史；甲状腺触诊及甲状腺、妇科超声未见异常；甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体阴性；尿碘(urine iodine concentration，UIC) 100～800 μg/L。世界卫生组织提出的标准，学龄儿童UIC中位数≤100 μg/L为碘缺乏，100～299 μg/L为碘足量，≥300 μg/L为碘过量[3]。

排除标准[2]：甲状腺疾病既往史与家族史；可见或可触及的甲状腺肿，或其他自身免疫性疾病；碘缺乏和甲状腺抗体阳性者；雌激素等药物服用者；糖尿病、肥胖及其他内分泌疾病；神经精神疾病；身体外形发育异常；风湿免疫疾病、贫血；肝肾功能异常者；饮食不规律及月经紊乱。

1.2实验方法

1.2.1样本处理 上午7～10时收集研究对象空腹肘前静脉血6 ml，静置1 h，3 200 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃冰箱保存待测。空腹尿液4 ml，-20 ℃冰箱保存待测。

1.2.2方法、试剂和仪器 采用化学发光法测定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)(型号：UniCel DxI 800)；血清三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、甲状腺素(total thyroxine，TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)(型号: ADVIA centaur XP)，批内差异1.1%～6.3%，批间差异1.9%～9.5%。试剂、定标和质控物为原装配套产品。采用过硫酸铵法测定UIC，批内差异2%～5%，批间差异3%～6%。

2 结果

2.1甲状腺功能参考值范围表1显示了碘足量，不同性别及年龄段各组的血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH参考值。女性两个年龄段参考值，仅血清TSH在30～39岁时更窄，其余各指标差异无统计学意义。碘足量的18～39岁女性与男性和总体比较，血清TSH参考值基本相同，但血清TT3、TT4、FT3、FT4范围均较两者更窄，为上限明显降低。

2.2不同年龄段、性别及UIC水平甲状腺功能各指标间的比较表2显示月经规律的128例女性两年龄段血清各指标间无明显差异。月经规律健康女性组与健康男性对照组及总体比较，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均较两者的明显减低(P<0.01)。表3显示：碘过量，女性仅血清TT4降低(P<0.05)，而男性及总体甲状腺功能各指标不受影响；碘足量，女性与男性及总体比较，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均较两者的明显减低(P<0.01)。

2.3月经周期不同阶段性激素水平月经周期不同阶段血清性激素测定结果见表4；图1显示了4种激素的波动符合女性体内正常月经周期的变化。

2.4月经周期不同阶段甲状腺功能及相关性表5显示育龄期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、TBG在月经周期各阶段的差异无统计学意义。月经周期各阶段中TBG与TT3、TT4均呈正相关性(P<0.05)。卵泡早期两者间r值分别为0.381、0.386，卵泡晚期两者间r值分别为0.641、0.458，黄体中期两者间r值分别为0.389、0.480，黄体晚期两者间r值分别为0.486、0.396。显示月经周期各阶段中TBG与TT4、TT3均呈正相关性(P<0.05)。

表1 碘足量甲状腺功能参考值范围 M(P2.5，P97.5)

表2 不同年龄、性别的甲状腺功能测定结果±s)

与18～39岁男性比较：##P<0.01；与18～39岁总体比较：**P<0.01

表3 18～39岁各组按UIC水平分组的甲状腺功能测定结果±s)

与碘足量总体比较：*P<0.05；与碘足量男性组比较：##P<0.01；与碘足量女性组比较：△P<0.05

表4 月经周期不同阶段各组血清性激素测定结果±s)

表5 不同阶段甲状腺功能测定结果±s)

图1 月经周期不同阶段激素的变化

3 讨论

甲状腺激素合成过程包括滤泡聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸缩合。该过程需要碘离子、H2O2、TPO、Tg间的相互作用。滤泡聚碘依赖基底膜上的钠碘同向转运体(NIS)来完成[4]。

规律的月经周期分为3个阶段:卵泡期、排卵期、黄体期。月经周期中性激素变化显著，卵泡早期FSH、LH及E2、P处于较低水平，卵泡晚期FSH、LH及E2达到峰值，而孕激素仍处于低水平，黄体中期孕激素达到峰值，E2达到第二个峰值，较前略低，对FSH、LH负反馈抑制，黄体晚期，E2、P水平下降，对FSH、LH的负反馈解除[5]。由于大量研究[6-8]表明甲状腺上皮细胞表达雌、孕激素受体，E2抑制NIS基因表达，但增强TPO的活性，增强滤泡聚碘能力，并促进甲状腺滤泡细胞的生长；增加TSH对TRH的反应，从而促进甲状腺激素合成；雌激素可刺激肝脏合成大量的TBG，TBG是T3、T4主要的结合蛋白，TT3、TT4为储运形式[4,6-7]。最新文献[8]报道，孕激素上调原代培养的甲状腺上皮细胞NIS、Tg、TPO mRNA的表达。

1972年Beck et al[9]报道了甲状腺功能的一些参数，随着月经周期的不同阶段发生变化。但本研究未显示生理条件下FSH、LH及E2、P的波动对甲状腺激素产生明显影响，这可能说明由月经周期所引起的高水平的雌、孕激素状态维持时间较短，尚不足以对其产生明显影响。本研究观察到在卵泡晚期血清TT4较其他各阶段均减低，机制是否同一学者提出[10]的一致，排卵期时高浓度的FSH及LH，通过交叉作用反馈性抑制下丘脑分泌TRH释放，导致TSH-β减少，因为垂体前叶分泌的FSH、LH和TSH均为糖蛋白激素，三者由两个亚基构成，其中a亚基相同，特异性取决于β亚基。

我国浙江省、郑州市以及香港已根据美国国家科学院临床生化研究院的建议建立了各自地区实验室相应的甲状腺功能参考值，并讨论了年龄及性别的影响[1-2,11-12]，表明参考值范围具体化、特异化的重要性。本研究观察育龄阶段男女的甲状腺激素，显示除了血清TSH外，血清TT3、TT4、FT3、FT4在男女间有明显的差异，这与我国的一些研究[1,11-12]报道相一致。本研究建立的育龄期女性参考值范围窄于实验室常用的参考值范围，也窄于男性和总体的。本研究显示除血清TSH基本相同，育龄期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4均低于男性和总体的，这与体外实验结论不太一致，说明人体内环境复杂，可能存在许多未知的作用机制，还需要进行更多的研究。

综上所述，本研究得出的甲状腺功能参考值，其受检者来源于本地，并基于碘营养状况，在本科室实验室完成，能有效的降低育龄女性甲状腺疾病漏诊率和误诊率，指导孕前准备，从而改善妊娠结局。

[1] Quinn F A,Tam M C,Wong P T,et al.Thyroid autoimmunity and thyroid hormone reference intervals in apparently healthy Chinese adults[J].Clin Chim Acta,2009,405(1-2):156-9.

[2] Baloch Z,Carayon P,Conte-Devolx B,et al.Laboratory medicine pratice guidelines:Laboratory suppory for the diagnosis and monitoring of thyroid disease[J].Thyroid,2003,13(1):3-126.

[3] World Health Organization.Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers.3rd ed[M]. Geneva: WHO,2007:1-124.

[4] Mondal S,Raja K,Schweizer U,et al.Chemistry and biology in the biosynthesis and action of thyroid hormones[J].Angew Chemie Int Ed Engl,2016,55(27):7606-30.

[5] Hawkins S M, Matzuk M M.The menstrual cycle:basic biology[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1135:10-8.

[6] Fortunato R S,Ferreira A C,Hecht F,et al.Sexual dimorphism and thyroid dysfunction: a matter of oxidative stress[J].Endocrinol,2014,221(2):R31-40.

[7] Furlanetto T W,Nguyen L Q,Jameson J L.Estradiol increases proliferation and down-regulates the sodium/iodide symporter gene in FRTL-5 cells[J].Endocrinol,1999,140(12):5705-11.

[8] Bertoni A P,Brum I S,Hillebrand A C,et al.Progesterone upregulates gene expression in normal human thyroid follicular cells[J].Int J Endocrinol,2015,2015:864852-8.

[9] Beck R P,Fawcett D M, Morcos F.Thyroid function studies in different phases of the menstrual cycle and in women receiving norethindrone with and without estrogen[J].Am J Obstet Gynecol,1972,112(3):369-73.

[10] 黄宗之,林 拓,彭凤坤,等. 月经中期促性腺激素升高对甲状腺轴的负反馈抑制[J].衡阳医学院学报,1989,17(3):328.

[11] Wang P,Gao Y J,Cheng J,et al.Serum thyroid hormone reference intervals in the apparently healthy individuals of Zhengzhou area of China[J].Genet Mol Res,2014,13(3):7275-81.

[12] Wang Y,Zhang Y X, Zhou Y L,et al.Establishment of reference intervals for serum thyroid-stimulating hormone,free and total thyroxine,and free and total triiodothyro-nine for the Beckman Coulter Dxi-800 analyzers by indirect method using data obtained from chinese population in Zhejiang Province,China[J].Clin Lab Anal,2016,31(4):1-6.