舌下免疫和皮下免疫治疗多重致敏变应性鼻炎的长期疗效评估

马 燕，刘业海，里晓红，邱建新，方 平

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是机体接触変应原后由IgE介导的I型变态反应，临床上主要依据体内试验(皮内试验和点刺试验)和体外试验进行过敏原检测。当过敏原检测结果仅有一种过敏原阳性称为单一致敏，2种或者2种以上过敏原阳性称为多重致敏[1]。文献[2-3]报道约60%～80%的AR过敏原检测结果是多重致敏。AR的治疗方案是四位一体：健康教育、环境控制、药物治疗、免疫治疗[4]。免疫治疗是改变变应性疾病自然进程的唯一治疗方法。目前，在国际上多重致敏的AR免疫治疗方案没有定论[5]，欧洲主要以单一或者很少过敏原免疫治疗，美国主要以多重过敏原免疫治疗，主要争论在于多重致敏的过敏原是否是引起相应临床症状的过敏原，多重混合过敏原药物的同源性、稳定性、有效性、安全性、药物费用等问题。国内针对多重致敏AR多采用单一过敏原免疫治疗[6]，未见多种过敏原皮下或者舌下免疫治疗报道。该研究针对多重致敏AR，进行单一粉尘螨滴剂舌下免疫治疗和多重过敏原皮下免疫治疗，观察两种治疗效果，为多重致敏AR免疫治疗提供参考依据。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2013年5月～10月就诊于安徽医科大学第一附属医院耳鼻喉科变态反应门诊确诊为AR的患者60例，男女各30例。

入组标准：① 符合AR诊断标准[4]，病程1年以上；② 皮试前1周未服用过皮质内固醇激素或者抗组胺药物，皮内试验操作方法及结果判读参见文献[7]； ③ 皮内实验结果显示粉尘螨合并1种以上过敏原呈++～++++；皮内试验有25种常见吸人变应原(北京新华联协和药业有限责任公司)，或者根据皮内实验结果检测体外试验(瑞典Phadia公司ImmunoCAP100体外变应原检测系统)显示粉尘螨合并一种以上过敏原呈2～6级，检测显示检测项目有：屋尘、粉尘螨、多价真菌I、多价真菌Ⅱ、多价真菌Ⅲ、枝孢芽枝菌、互隔交链孢、夏秋季花粉混合液I、夏秋季花粉混合液Ⅱ、大籽蒿、豚草、春季花粉混合液I、春季花粉混合液Ⅱ、春季花粉混合液Ⅲ、圆柏、白蜡、地肤、臭椿、梧桐、狗毛、猫毛、香烟、蚕丝、蟑螂、葎草(其中屋尘、粉尘螨同时过敏仅表示单一过敏，不是多重过敏)；④ 能够坚持至少半年面对面随访一次，免疫治疗3年以上者。排除标准：伴有哮喘;鼻部解剖结构异常;患有肿瘤、免疫缺陷、精神障碍等严重病变；正在妊娠及哺乳期，正在服用B受体阻滞剂药物,以前曾进行过免疫治疗。所有患者或者监护人了解免疫治疗风险，并签署免疫治疗知情同意书。

1.2治疗方法病例分组：本课题为临床开放性对照研究，符合上述入组条件的60例多重致敏AR患者，在患者或监护人知情同意的基础上，按照其治疗意愿和更容易坚持的治疗方式，分为两组。粉尘螨滴剂舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)组30例，年龄5～50(21.70±13.31 )岁，病程1～15(5.27±3.93 )年，该组应用舌下含服粉尘螨滴剂(浙江省武生物科技股份有限公司)，每天1次，固定时间滴于舌下，口含1～3 min后吞服。第1、2、3周分别给予1号、2号、3号粉尘螨滴剂，第1～7天剂量分别为1、2、3、4、6、8、10滴；第4周给4号粉尘螨滴剂，每天3滴，持续2周，14岁以下患儿用4号粉尘螨3滴每天维持。14岁以上患者给予5号粉尘螨滴剂，每天2滴维持，持续整个疗程。多重过敏原皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)组30例，年龄6～48(24.01±12.75)岁，病程1～18(6.13±4.15)年，该组应用国产多重变应原针剂(北京新华联协和药业有限责任公司)，根据病情及过敏原检测结果，选取两种或者两种以上过敏原进行皮下免疫治疗，注射部位在上臂三角肌外侧缘，每周注射2次，左右手臂交替注射，初始浓度一般从7号(1 ∶107)药物开始0.1、0.15、0.25、0.4、0.6、0.8 ml，然后上升为6号(1 ∶106)，注射6针后，转为5号(1 ∶105)，4号(1 ∶104)，3号(1 ∶103)，第1针0.1 ml，每次递增0.1 ml，到第9针为0.9 ml，转为下个浓度，最后用2号(1 ∶102)药物，第1针0.1 ml，每次递增0.1 ml，到第5针为0.5 ml，以上为皮下免疫治疗递增期。皮下免疫治疗维持期是用2号药物0.5 ml，根据患者情况在皮下免疫治疗1～2年时可以适当把注射时间延长到1周注射一次，在治疗过程中，部分患者注射部位有皮下结节或者风团瘙痒，可调整至最佳适应剂量维持。

1.3临床疗效评价SCIT和SLIT开始前(基线)和第1、2、3年时，分别对患者的鼻部症状(喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒)进行评分。采用四分法[4]：患者对症状严重度按0～3分进行评价，0分为无症状；1分为轻度症状(症状轻微，易于忍受)；2分为中度症状(症状明显，令人厌烦，但可以忍受)；3分为重度症状[症状不能忍受，影响日常生活和(或)睡眠]。每项症状评分相加即为鼻部症状总评分(total nasal syndrome score,TNSS)。同时，应用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)[4]对鼻部上述4个症状分别进行评分，患者在0～10 cm 标尺上划线标出各种症状相应的分值，按0～10分进行评价，“0”代表没有此种症状；“10”代表此种症状最重。鼻腔症状疗效率(%)=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%；≥66 %为显效，65%～26%为有效，≤25%为无效。

为了更加真实的反应免疫治疗效果，在免疫治疗1、2、3时前8周要求患者均不使用全身或者鼻腔局部控制AR症状药物，因此，本研究未采用指南推荐药物评分，即免疫治疗前后药物评分变化。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0软件进行分析。SCIT和SLIT两组患者治疗前后的鼻部症状评分记分法是分类资料，不符合正态分布，VAS评分是计量资料，经统计均不符合正态分布，采用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示，组间比较采用非参数检验两独立样本的Mann-Whitney U检验，组内比较均采用非参数检验多个相关样本的Firedman非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。组内两两比较采用Wilcoxon检验以校正后的P<0.012 5差异有统计学意义。组间有效率采用χ2检验的Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1SCIT和SLIT基线情况60例多重致敏的AR中均有粉尘螨阳性，其后依次是夏秋花粉(70%)、春季花粉(63.3%)、多价真菌(36.7%)，SCIT组以3种过敏原及以上阳性为主(63.3%)，SLIT组以2种过敏原阳性为主(63.3%)，SCIT和SLIT组间在基线水平喷嚏清涕鼻塞鼻痒各临床症状差异无统计学意义。60例多重致敏AR均免疫治疗3年及以上时间，无脱落。

2.2SCIT和SLIT治疗前后各临床症状评分比较多重致敏AR的SCIT和SLIT在免疫治疗第1、2、3年与免疫治疗前比较，各临床症状评分均明显下降，差异均有统计学意义，SCIT和SLIT在第2、3年与第1年比较，TNSS下降差异有统计学意义(Z=-4.02、-3.83、-3.58、-3.13，P<0.01)；3年与2年比较，TNSS差异无统计学意义。见表1。

2.3SCIT和SLIT两组免疫治疗前后VAS评分比较多重致敏AR的SCIT和SLIT两组在免疫治疗第1年和第2年后与免疫治疗前比较，VAS评分均明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)。SCIT和SLIT在第2、3年与第1年比较，TNSS下降差异有统计学意义(Z=-4.28、-4.20、-3.89、-3.61，P<0.01)；第3年与第2年比较，TNSS差异无统计学意义。见表2。

表1 SCIT和SLIT免疫治疗前后各临床症状评分比较[分，M(P25，P75)]

与治疗前比较:*P<0.05

与治疗前比较：*P<0.05

表3 SCIT和SLIT治疗前后有效率比较 [n(%)]

2.4多重致敏AR免疫治疗第1、2、3年后效果评估在治疗第1、2、3年SCIT和SLIT两组VAS评分TNSS差异无统计学意义。第1、2、3年总有效率SCIT(60.0%～66.7%)均高于SLIT(40.0%～56.7%)，显效率SCIT(10.0%～33.3%)也均高于SLIT(3.3%～23.3%)，采用χ2检验的Fisher确切概率法，两组总有效率差异无统计学意义。见表3。

3 讨论

近年来，AR的发病率明显上升，AR患者中80%过敏原结果显示是多重致敏[2-3]，多重致敏比单一致敏更为常见。本研究显示多重致敏AR，接受单一粉尘螨舌下免疫治疗和多种致敏原皮下免疫治疗，在免疫治疗第1、2和3年后差异均有统计学意义，表明两种治疗针对多重致敏的AR都是有效的。国内针对多重致敏AR，多采用单一粉尘螨治疗[6]，推测与单一致敏变应性疾病免疫治疗效果相当。国际上针对多重致敏AR免疫治疗方案目前没有定论，欧洲多应用单一致敏原免疫治疗，研究结果显示既有有效，也有无效： Kim et al[8]认为应用单一致敏原免疫治疗多重致敏AR，治疗后生活质量明显提高。Emminger et al[9]用单一致敏原舌下免疫治疗单一致敏和多重致敏患者，差异无统计学意义。美国多采用多重致敏原免疫治疗多重致敏变应性疾病，有些研究显示是有效，有些是无效：国外研究[10]表明对于多重致敏的变应性疾病同时使用两种以上过敏原免疫治疗是有效的，但是对于两种以上过敏原免疫治疗尤其是舌下免疫治疗仍需要进一步观察，需要更多循证医学数据支持。Nelson et al[11]总结了13篇文献，发现同时使用两种或更多不同的过敏原提取物进行皮下或舌下免疫治疗，两种过敏原皮下注射或舌下免疫治疗是有效的，在使用更多过敏原免疫治疗研究显示效果不明确。其中3项研究显示明显疗效，其他2项研究缺乏有效性，可能与不足剂量过敏原或遗漏临床过敏原免疫治疗相关。

本研究表明多重致敏AR，运用单一致敏原和多重致敏原进行免疫治疗，控制临床症状是明确有效，尤其是控制喷嚏和清涕效果明显。SCIT显效率及总有效率在治疗过程中均高于SLIT，治疗第1年最明显，这可能提示多重SCIT起效时间优于单一SLIT，SCIT和SLIT在第2年、3年与第1年比较，TNSS下降，差异有统计学意义，第2年与3年比较差异无统计学意义，可能提示在第2年时治疗效果趋于稳定，随着免疫治疗时间延长，远期效果差别变小，多重致敏AR需要更长时间才能达到比较稳定疗效。

多重致敏AR免疫治疗效果和选用过敏原种类是直接相关，因此，免疫治疗方案制定时，过敏原种类选择至关重要。Malling et al[12]认为多重致敏原未经过分析，叠加进行免疫治疗会降低免疫治疗效果，主要原因与变应原组分、交叉反应、蛋白酶裂解等相关。有学者提出多重致敏免疫治疗，要求混合致敏原具有同源性，其物理化学、生物属性和结构同源性，提取物的交叉反应及生产过程中不发生变化[2]。多重致敏的AR免疫治疗方案，是一个复杂的方案，国外多个研究[12]均显示组份诊断是多重致敏过敏性疾病的新发展方向，选用单一过敏原还是多重过敏原免疫治疗仍需要大样本研究，进一步观察近期、远期治疗效果，需要更多循证医学证据支持。

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