瞬时受体电位通道蛋白与阿尔茨海默病的研究进展

孟赞 张磊

摘 要： 钙是很重要的细胞内信使，很多重要的生理功能被细胞内钙离子水平调控，譬如神经分泌，感觉，长时程增强，突触可塑性，基因调节，细胞的生长和分化等，很多证据显示钙离子稳态的改变与许多神经系统疾病有关，比如帕金森病，阿尔茨海默病，双极失调，小脑共济失调，癫痫，多发性硬化等。而钙离子稳態的维持是通过多种多样的机制实现的，其中一个重要机制是钙离子内流后胞浆内质网和线粒体钙离子的释放，而细胞膜上钙离子通道的激活对内质网钙离子的释放至关重要。瞬时电位受体通道蛋白（TRPC）通道是一类具有6次跨膜结构的非电压依赖性阳离子通道，内质网和线粒体钙离子的释放与TRPC激活致使钙离子内流有关。进一步研究表明TRPC1和TRPC3的沉默抑制了神经的增值，TRPC1与神经退行性病变有密切的关系，目前针对TRPC的研究成为热点，也就是说TRPC的功能异常可能是疾病发生的重要原因，对TRPC结构和功能的深入探讨可能为疾病的预防和治疗提供靶点。

1.TRPC及其分型

基于序列同源性和功能相似性，哺乳动物TRPC分为TRPC1、TRPC2、TRPC4 /5、TRPC3 /6 /7 四个亚型，而不同的亚型他们的分布，表达情况明显和生物物理性质明显不同。这里以TRPC1 TRPC2 TRPC3 TRPC4为代表介绍他们的分布，性质及功能，TRPC1离子通道是第一个被克隆的TRP通道，编码基因位于人类第3号染色体上，而小鼠同源位于9号染色体上[1]，该蛋白质包含6个跨膜片段以及N-和C-末端位于细胞质中。在细胞内，TRPC1作为传递信号的一个通道蛋白存在于内质网，质膜，细胞内小泡和原发性纤毛内，其在人类和啮齿类动物的组织显示了一个几乎无处不在的表达，在脑 、肺、心脏 、骨骼肌 、肾脏、 前列腺、皮肤、卵巢和睾丸表达水平都较高[2]。TRPC1与离子通道亚基，受体和细胞内蛋白共同参与Ca2+信号的调控，影响基本的细胞功能，例如细胞增殖和存活，分化，分泌和细胞迁移，以及细胞类型的特定功能，如神经元生长锥和成肌细胞融合等[3]。研究表明TRPC1基因敲出小鼠出现心血管，中枢神经，骨骼，肌肉和免疫系统的缺陷[4]，进一步研究发现TRPC1与糖尿病肾病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，杜氏肌营养不良症，癌症，癫痫发作，和达里耶白色皮肤疾病密切相关[5]。兴奋性神经递质谷氨酸与学习记忆障碍及神经退行性病变密切相关。最近的研究报道谷氨酸受体激活后大量的钙离子经过TRPC1通道内流致使钙离子超载引起细胞的死亡。在海马组织培养中给予谷氨酸刺激后TRPC1的表达增加，而TRPC阻断剂（2APB）能很大程度的减轻细胞的死亡。而且在谷氨酸浓度过高的情况下，TRPC1基因敲除的细胞的存活率大大提高。这些结果表明，TRPC1在谷氨酸诱导的神经细胞的过程中发挥着重要作用。研究发现TRPC1参与了神经元发育和可塑性的过程，对于维持神经元的正常存活也起到至关重要的作用。

TRPC2是人类的一个伪基因，通过RT-PCR检测发现鼠红细胞，精子组织中有表达。其功能可能是作为信息素感受体以及参与精子顶体反应。

TRPC3基因位于人4号染色体，蛋白由848个氨基酸组成[6]，具有六次跨膜结构，N-端与C-端位于细胞质中。TRPC3广泛表达于脑组织，在脑组织内可以检测到TRPC3信使RNA （mRNA），且中枢神经系统胚胎时期TRPC3表达高于成人 [7]，此外TRPC3在心脏，肺组织及各种腺体中均有表达[8]。TRPC3作为钙离子通道发挥着重要作用，被证实可以和其他TRPC蛋白结合形成受体调控通道[9]，可被磷脂酶C （PLC）的激活，细胞内钙离的消耗，二酰基甘油（DAG），生物膜脂类尤其是胆固醇的氧化修饰激活[10]。脑源性神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor ， BDNF） 是在脑内合成的一种蛋白质，广泛分布于中枢神经系统内，对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用，研究提示TRPC3参与了 BDNF诱发的神经元可塑性调节和分化的过程，TRPC3蛋白通道在BDNF对神经元保护的过程中起着重要作用，TRPC3沉默后可以抑制神经细胞生长[11]。有人研究得出TRPC3敲除小鼠出现神经系统疾病，兔诱发癫痫后，在其脑皮质层检测到了TRPC3的表达增加[12]，在脑缺血性脑损伤中， TRPC3抑制剂Pry3可以减轻脑损伤和脑水肿的发生[13]。另外，TRPC3也参与了心血管疾病和肿瘤的发病过程[14]。

2.TRPC与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD） 又称老年性痴呆，是一种病因不明病程呈进行性发展的一类神经系统退行性疾病，β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑（senile plaques， SPs）和Tau蛋白过度磷酸化是AD的特征性病理改变[15]。钙是很重要的细胞内信使，神经细胞的生长，分化，增值与凋亡与钙离子稳态密切相关，钙离子稳态紊乱是AD一个重要的致病因素。早衰基因1（PS1）和早衰基因2（PS2）在大脑中普遍表达，研究发现40%早发性家族性AD病人的PS1和PS2发生了可以遗传性变异，PS1突变后γ-分泌酶裂解淀粉样蛋白使的β-淀粉样蛋白增加 （Aβ），Aβ增加影响细胞膜的功能使得钙离子稳态改变，增加了易感性神经细胞的凋亡，而PS2控制TRPC介导的钙离子内流，因此有学者认为TRPC的表达量及功能与AD密的发病过程密切相关。最近的研究表明，PS2作为钙离子的内源抑制剂影响TRPC6介导的Ca2+内流。TRPC1在人类大脑广泛表达，研究表明TRPC1对神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion ）导致的神经变性起到了保护作用，Bollimuntha等发现TRPC1过表达可以保护神经细胞对抗神经毒素，毒胡萝卜素或卡巴诱导的凋亡。TRPC3在中枢神经系统也广泛表达， TRPC3在中枢神经系统中广泛存在，其可被神经营养因子（BDNF）激活引发钙离子的内流，参与神经元分化，细胞增殖，细胞存活等重要生理功能，而BDNF异常改变可导致tau蛋白的异常，tau蛋白结构和功能的改变被普遍认为是各种神经退行性疾病的初级病理改变，所以说TRPC3可能参与tau蛋白病理过程从而导致AD的发病。

3.总结

钙是很重要的细胞内信使，神经分泌，感觉，长时程增强，突触可塑性，基因调节，细胞的生长和分化等很多重要的生理功能被细胞内钙离子水平调控。TRPC通道家族是一类存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的六次跨膜的非选择性阳离子通道，可通过直接介导钙离子内流，以膜去极化方式激活其他Ca2+通道或介导胞内钙库钙离子释放这三种途径调节钙离子稳态。TRPC分布于全身各个器官和组织，中枢神经系统表达广泛，钙离子稳态的紊乱与帕金森病，阿尔茨海默病，双极失调，小脑共济失调，癫痫，多发性硬化等神经系统病变密切相关。所以，近年来针对TRPC通道家族的研究获得国内外学者的共同关注，随着研究的深入，TRPC通道作为介导钙离子内流的一种新型通道更多的功能会被认识，并可能会发现机体各系统疾病的发生与发病机制与其有关。也就是说TRPC的功能异常可能是疾病发生的重要原因，对TRPC结构和功能的深入探讨可能为疾病的预防和治疗提供靶点。

参考文献

[1] Dietrich A， Chubanov V， Kalwa H， et al. Cation channels of the transient receptor potential superfamily： their role in physiological and pathophysiological processes of smooth muscle cells [J]. Pharmacology & therapeutics， 2006， 112（3）： 744-60.

[5] 陈景宇，孟辉，冯华. 瞬时受体电位通道与神经系统疾病的研究进展[J]. 创伤外科杂志，2010，02：183-185.

[10] 雷晓华. TRPC3在原发性肝细胞癌中的表达及意义[D].中南大学，2014.