丙硫菌唑研究开发现状与展望

程圆杰，崔蕊蕊，郭雯婷，左文静，主艳飞，庄占兴，范金勇

(山东省农药科学研究院 山东省化学农药重点实验室，山东 济南 250033)

丙硫菌唑，英文通用名：Prothioconazole，商品名称Proline、Input，CAS登录号为178928-70-6，化学名称(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮[1]，结构式如下：

1 发现

丙硫菌唑(prothioconazole)是拜耳公司研制的一种广谱三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类和豆类作物等多种病害。丙硫菌唑为外消旋体，由于硫酮结构的引入，赋予了它独特的性能，具有良好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除性能，且杀菌谱广，持效期长，从而使其迅速攀升至三唑类杀菌剂的前列，并成为拜耳首席产品[2-4]。

2 理化性质

纯品为白色或浅灰棕色粉末状结晶；分子量为344.26；熔点139.1～144.5℃；Henry常数<3×10-5Pa m3mol-1；蒸气压(20℃)：<4×10-7Pa；分配系数LogPow=4.05(20℃)；水中溶解度(20℃)：0.3g/L；离解常数pKa=6.9[5-6]。

3 合成方法

目前文献报道的合成方法主要有四种[7-8]：

3.1 1-氯环丙甲酰氯法

以1-氯环丙甲酰氯为起始原料，与2-氯-氯苄的新试剂偶联反应制得酮中间体，在一定的条件下在羰基位环氧化，在经过三氮唑开环，最后硫化反应得到目标产物丙硫菌唑。

3.2 1-乙酰基-1氯环丙烷法

以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，与1,2,4-三氮唑发生酰胺化反应，再与2-氯苄氯反应得到丙醇中间体，与硫粉亲电加成得到目标产物丙硫菌唑。

3.3 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷法

以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷为原料，与2-氯苄氯为原料经格式反应制备格式试剂发生亲核加成反应得到丙醇的中间体，再与三氮唑亲核取代，得到三氮唑母体结构后，硫化反应得到目标产物丙硫菌唑。

3.4 水合肼法

以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷为起始原料，与2-氯苄氯的格式试剂亲核加成生产丙醇中间体，再经水合肼取代、硫氰酸铵环化、硫化反应得到目标产物丙硫菌唑。

在以上4种合成方法中，分析认为方法2和3较好，方法2总收率未见报道，方法3总收率18.61%，高于方法1的11.65% ；方法4总收率31.9%，收率较高，但是步骤多，条件复杂，不适宜工业化；方法3产率较高、选择性较强，提纯比较容易，且三废产生较少，反应条件温和、操作简单，易于工业化生产[9-11]。

4 分析方法

4.1 产品分析

用乙腈溶解，以乙腈-0.01mol/L碳酸铵缓冲盐(体积比60∶40)为流动相，用迪马Dimonsil(TM)砖石C18(5μm，250mm×4.6mm)的色谱柱，采用VWD紫外检测器在230nm处对丙硫菌唑进行分离和测定。精密度方面，平行测定6次，丙硫菌唑的平均含量为97.4 %，相对标准偏差(RSD)为0.3%。在已知含量的丙硫菌唑试样中加入一定量的丙硫菌唑标准品，测定计算加标回收率均在99.3%以上，RSD低于0.9%。该方法准确度较高[12]。

4.2 残留分析

液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测花生中丙硫菌唑及其主要代谢物硫酮菌唑的方法。采用乙腈提取，C18分散固相萃取净化，用Agilent 1200液相色谱仪和API5000串联四级杆质谱仪进行检测，检出限为2.0μg/kg，丙硫菌唑和硫酮菌唑的平均回收率分别为为87.80%和87.46%，相对标准偏差RSD(n=5)分别为5.7%～9.0%和3.0%～10.0%[13]。

液相色谱-电喷雾串联四极杆质谱法测定谷物和油菜中丙硫菌唑残留量的方法。采用Superpher60RP C18色谱柱，用高效液相色谱仪和API3000质谱仪进行检测。报道中没有给出明确的数据，只有样品中丙硫菌唑的残留量R的计算式：

5 作用机理及应用现状

丙硫菌唑主要抑制在真菌中存在的甾醇前体——羊毛甾醇或者2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂(DMIs)[16]。

丙硫菌唑不仅具有出良好的内吸性、优异的保护性、治疗性和铲除性能，且持效期长，与其它常规三唑类杀菌剂相比，杀菌活性更为广谱[17]。丙硫菌唑作用机理独特，广泛用于禾谷类作物，如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类等，防治多种病害[18]。对所有麦类病害几乎都有很好的防效，如白粉病、纹枯病、叶斑病、锈病、菌核病、云纹病等。除此之外，还能防治油菜和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等。使用剂量通常为200g a.i./hm2，此剂量下，活性优于或者等同于常规杀菌剂如氟环唑、戊唑醇、嘧菌环胺等[19]。

6 丙硫菌唑的毒性和环境评价

硫酮菌唑是丙硫菌唑在植物代谢、土壤表面光解和水中光解试验的主要代谢产物，因此，在对丙硫菌唑进行毒性试验评估时，也要对硫酮菌唑进行毒性试验进行评估[20]。

丙硫菌唑，大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg b.w.。大鼠急性经口LD50>6200mg/kg b.w.。大鼠急性吸入LD50>4990mg/m3空气。鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg。对兔皮肤和眼睛无刺激，对豚鼠皮肤无过敏现象。刚鳟鱼LC50 (96h)1.83mg/L。蚯蚓急性LC50 (14d)1000mg/Kg千土。对蜜蜂无毒，对非标靶标生物、土壤有机体基本没有影响。它的生物、生态毒性的良好，保证使用者安全，对环境友好[21]。它无致畸、致突变性、对胚胎无毒性，对使用者、作物和环境安全，是值得重视的新型三唑硫酮类杀菌剂[22]。

硫酮菌唑，大鼠急性经皮LD50>5000mg/kg b.w.。大鼠急性经口LD50=2806mg/kg b.w.。雄小鼠急性经口LD50=2235mg/kg b.w.。雌小鼠急性经口LD50=3459mg/kg b.w.。大鼠急性吸入LD50>5077mg/m3空气。对兔皮肤无刺激，对兔眼睛轻微刺激，对豚鼠皮肤无过敏现象。无遗传毒性、无致突变性和潜在致癌性[20]。

丙硫菌唑在动物体内能被快速、广泛地吸收，并主要通过粪便迅速排出体外，没有潜在的蓄积作用；在植物体内经过氧化和裂解反应而代谢；在土壤/环境中能迅速降解。母体化合物和代谢产物的淋溶和蓄积作用都较小[23]。

7 丙硫菌唑的登记使用情况

丙硫菌唑为拜耳公司于2004年开发上市，并在英国取得登记，随后2005年在瑞典上市，2006年在澳大利亚、法国登记，2007年在美国登记。2008年8月丙硫菌唑作为新有效成分列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单。2009年在意大利登记上市。除上述国家外，在德国、加拿大、巴西、阿根廷和土耳其等几十个国家也已登记上市[8]。

丙硫菌唑的化合物专利号为EP0793657和US5789430于2015年8月11日到期；中国专利CN1164229于2015年11月8日到期[24]。目前，丙硫菌唑尚未在中国取得登记[25]，究其原因，农业部农药检定所基于丙硫菌唑的健康风险，至今仍未对其作出评价结果[26]。

丙硫菌唑于2004年上市后，迅速成为颇受市场欢迎的杀菌剂产品，2005年全球销售就突破1亿美元；2009年销售额上升到4.21亿美元，列全球杀菌剂市场第6位；2011年销售额为5.10亿美元，排名上升到第5位；2013年和2014年销售额达分别为7.5亿和8.5亿美元。2005～2014年复合增长率达到25.13%，远高于世界杀菌剂市场平均增长速度。2015年在全球农药行业态势下滑的情况下，丙硫菌唑的全球销售额略降，为8.0亿美元。短短十余年的发展，丙硫菌唑已稳居拜耳公司的首席产品地位，全球杀菌剂中排行第三，谷物用杀菌机市场的第一大产品，大豆用杀菌机领域的第四大产品，发展势头非常强劲[27-30]。

丙硫菌唑在国外市场之所以能广泛应用，是因为在美国、德国等农业发达国家，大农场较多，机械化操作普遍，施药人员有专业的防护服和安全装置，其对人体危害的风险基本可控。但在国内，散户较多，施药设备多为背负式手动喷雾器和背负式机动喷雾器，按丙硫菌唑全部转化为硫酮菌唑评估，对使用人员的健康风险为不可接受[31]。

8 展望

丙硫菌唑虽然尚未在我国取得登记，但自2013年以来，已有不少企业申请田间药效试验。目前，在我国申请田间试验的丙硫菌唑产品有47个，其中有许多复配产品，肟菌酯、戊唑醇、吡唑醚菌酯、异菌脲、嘧菌酯、氟嘧菌酯、精甲霜灵、多菌灵、咯菌腈+呋虫胺等都参与到丙硫菌唑的复配中。另外，为了延缓丙硫菌唑的抗性产生和发展，保持该产品在市场的生命力，拜耳公司开发了丙硫菌唑众多的复配产品，帮助丙硫菌唑继续保持超级强大的市场地位[32]。

近几年，随着我国土地流转及集约化程度的提高，施药方式发生一系列变革，无人机喷雾和大型机械化喷雾的普及使统防统治面积逐渐扩大，施药人员有专业的防护服和安全装置，丙硫菌唑对人体危害的风险基本可控,其风险评估问题有望解决。相信不久的将来，丙硫菌唑在中国市场的激烈竞争不可避免。

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