冷冻消融联合内分泌治疗T3期转移性前列腺癌的临床疗效及预后分析

王莹娟，　司同国，　杨雪玲，　徐　彦，　刘长富，　张炜浩，　郭　志

前列腺癌是男性生殖系统常见恶性肿瘤［1］，转移性前列腺癌常用治疗方式为内分泌、化疗等全身性药物治疗［2］，但药物治疗近期复发率高。冷冻消融治疗具有微创、安全、可重复、并发症少等优点，在前列腺癌微创综合治疗中占重要地位［3-4］，不仅可使早期局限性前列腺癌患者预后得到明显改善［5-6］，作为补救性治疗同样能使患者在短期内获益［7-8］。本中心初步探讨了冷冻消融治疗初治转移性前列腺癌的临床疗效，现总结103例T3期转移性前列腺癌患者临床资料，分析探讨冷冻消融联合内分泌治疗对T3期转移性前列腺癌预后影响。

1　材料与方法

1.1　材料

1.1.1研究对象回顾性分析我院2008年4月至2015年10月期间收治103例T3期转移性前列腺癌患者临床资料，依据治疗方式不同分为两组，44例接受冷冻消融联合内分泌治疗（联合治疗组），59例接受内分泌治疗（内分泌治疗组）。患者中位年龄72（56～88）岁，中位随访时间 47（13～97）个月。

1.1.1.1纳入标准：①病理学确诊为前列腺腺癌；②临床分期为T3期，影像学检查提示已发生转移（包括淋巴结转移和/或骨转移）；③初治患者，治疗前测定基线前列腺特异抗原（PSA），数据记录完整，随访资料记录完整；④KPS评分≥80分。

1.1.1.2排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②伴有远处脏器转移。

1.1.2主要设备美国Endocare公司氩氦冷冻治疗系统，丹麦医学公司B&K Medical1101型超声监测仪，配直肠专用探头。

1.2　方法

联合治疗组在接受冷冻消融治疗同时开始持续内分泌治疗，内分泌治疗组接受持续内分泌治疗，已合并骨转移患者定期予以唑来膦酸抗骨转移治疗。

1.2.1冷冻消融治疗患者采用全身静脉麻醉，术者在直肠超声引导下，根据前列腺体积大小，设计2～5枚冷冻探针覆盖整个腺体，尿道内持续40℃温盐水加压灌注，直肠前壁及两侧血管神经丛周围各放置1根测温探针，将冷冻针穿刺至预期位置，调整功率使温度控制于-110～-80℃，严密检测冰球扩展动态，在保证周围脏器安全前提下尽量使冰球覆盖整个腺体，持续15～20 min后氦气复温，完成第1循环治疗，常规行2个循环治疗，测温探针温度在安全范围内，患者无不良反应则常规拔除穿刺针及测温探针，会阴部加压包扎。术后继续尿道温水循环灌注6 h，持续膀胱冲洗24 h，留置导尿管3周，术后1个月建议复查前列腺MR检查［9］。

1.2.2内分泌治疗采用全雄激素阻断治疗，具体方案为戈舍瑞林（3.6 mg，皮下注射，每月1次）与亮丙瑞林（3.75 mg，皮下注射，每月1次）二者任选一种，联合比卡鲁胺（50 mg，口服，每日 1次）。

1.2.3抗骨转移治疗唑来膦酸4 mg溶于0.9%NaCl溶液 100 mL，静脉滴注，每月1次。

1.2.4观察内容收集患者治疗前基线PSA、治疗后第1个月PSA、治疗后第1年每3个月检测PSA、治疗后第2年以后每6个月PSA数据，记录患者治疗后PSA最低值、PSA降至最低值时间（TTPN）。总结随访期内患者的总体生存及无生化复发生存情况，PSA生化复发采用Phoenix定义（PSA nadir+2 ng/mL）。统计学分析患者总生存（OS）和无生化复发生存（bRFS）预后影响因素，比较两组患者预后差异。

1.3　统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学处理分析，采用GraphPad Prism6软件进行图形绘制。采用均数、中位数描述计量资料离散趋势，采用t检验或U检验（不符合正态分布）比较两组差异。采用Kaplan-Meier（K-M）法估计生存率，Log-rank检验进行单因素分析，Cox比例风险模型行多因素分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　临床资料

103例T3期转移性前列腺癌患者资料见表1。

表1　患者临床资料

2.2　预后因素分析

2.2.1OS预后因素分析单因素分析结果提示肿瘤T分期、基线PSA、是否联合冷冻消融治疗、是否合并骨转移、Gleason评分、TTPN是OS预后影响因素。多因素分析结果提示基线PSA≥50 ng/mL、Gleason评分≥8、TTPN≤9个月是OS预后独立危险因素，联合冷冻消融治疗是OS预后保护因素。见表2。

2.2.2bRFS预后因素分析单因素分析结果提示是否联用冷冻消融治疗、是否合并骨转移、Gleason评分、TTPN、PSA最低值是bRFS预后影响因素。多因素分析结果提示合并骨转移、Gleason评分≥8、TTPN≤9个月、PSA最低值＞1 ng/mL是bRFS预后独立危险因素，联合冷冻消融治疗是bRFS预后保护因素。见表3。

表2　OS预后单因素及多因素分析

表3　bRFS预后单因素及多因素分析

2.3　预后分析

对两组患者总体OS和bRFS进行统计学比较：①OS曲线如图1①所示，联合治疗组中位OS为80个月（95%CI 57.79～102.21），内分泌治疗组中位OS为 51个月（95%CI 43.61～58.39），两组差异有统计学意义（P＜0.001）。②bRFS曲线如图1②所示，联合治疗组中位bRFS为30个月（95%CI 22.33～37.67），内分泌治疗组中位bRFS为12个月（95%CI 11.03～12.98），两组差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.4　PSA动力学

如图2①所示，联合治疗组平均TTPN为（11.39±0.56）个月，内分泌治疗组平均 TTPN为（7.51±0.56）个月，两组差异有统计学意义（P＝0.026）。如图2②所示，联合治疗组平均PSA最低值为（0.99±0.24）ng/mL，内分泌治疗组平均PSA最低值为（1.71±0.37） ng/mL，两组差异有统计学意义（P＝0.008）。

2.5　亚组分析

根据年龄、基线PSA、Gleason评分、有无骨转移划分亚组，进一步分析两治疗组预后差异。

图1　两组终点事件差异

图2　两组之间PSA动力学特点

表4　OS预后亚组分析

2.5.1OS亚组分析如表4所示，年龄＜70岁亚组内联合治疗组随访期内无死亡病例，内分泌治疗组中位OS为61个月，两组差异有统计学意义（P＝0.022），年龄≥70岁亚组内联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长35个月（P＜0.001）。基线PSA＜50 ng/mL亚组内联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长27个月（P＝0.006），基线PSA≥50 ng/mL亚组内两组中位OS差异无统计学意义（P＝0.088）。Gleason评分＜8亚组内联合治疗组随访时间内无死亡病例，内分泌治疗组中位OS为67个月，两组差异有统计学意义（P＝0.001），Gleason评分≥8亚组内联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长33个月（P＝0.017）。无骨转移亚组内两组中位OS差异无统计学意义（P＝0.094），合并骨转移亚组内联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长33个月（P＝0.003）。各亚组OS曲线如图3所示。

2.5.2bRFS亚组分析如表5所示，年龄＜70岁亚组内两组中位bRFS差异无统计学意义（P＝0.265），年龄≥70岁亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长18个月（P＜0.001）。基线PSA＜50 ng/mL亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长24个月（P＜0.001），基线 PSA≥50 ng/mL亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长12个月（P＝0.007）。Gleason评分＜8亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长18个月（P＜0.001），Gleason评分≥8亚组内两组中位bRFS差异无统计学意义（P＝0.084）。无骨转移亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长18个月（P＝0.002），合并骨转移亚组内联合治疗组中位bRFS较内分泌治疗组延长12个月（P＝0.002）。各亚组bRFS曲线如图4所示。

3　讨论

去势作为内分泌治疗之一被广泛用于初治前列腺癌患者，并形成规范化治疗体系［10］。转移性前列腺癌患者病情复杂，单一方式不能满足治疗需求，全身治疗与局部治疗联合的治疗理念逐渐受到重视。本研究据此纳入除外脏器转移的初治T3期转移性前列腺腺癌患者，分析得出联合治疗组较内分泌治疗组中位OS延长29个月（P＜0.001），中位bRFS延长18个月（P＜0.001），证实 T3期转移性前列腺癌患者选用联合治疗方式可有更好生存获益。

图3　各亚组OS曲线

PSA动力学改变是描述前列腺癌治疗后病情变化的常用指标。Ji等［11］研究提示TTPN≤9个月及较高的PSA最低值是CRPC进展时间较短的危险因素，本研究亦显示TTPN≤9个月为OS、bRFS预后危险因素，PSA最低值＞1.0 ng/mL为bRFS预后危险因素，联合治疗组平均TTPN（11.39±0.56）个月，比内分泌治疗组延长3.9个月（P＝0.026）；平均PSA最低值（0.99±0.24）ng/mL，比内分泌治疗组降低0.72 ng/mL（P＝0.008）。研究证实冷冻消融联合内分泌治疗可改善T3期转移性前列腺癌患者预后因素。

证实联合治疗对于改善转移性前列腺癌患者预后有重要意义后，本研究进一步进行亚组分析，旨在探讨联合治疗方式可能适应证。Mungrue等［12］研究提示PSA水平与前列腺癌预后相关。本研究中多因素分析提示基线PSA≥50 ng/mL是OS预后独立危险因素。亚组分析结果显示基线PSA＜50 ng/mL亚组联合治疗组中位OS较内分泌组延长37个月（P＝0.006），中位 bRFS 延长 24 个月（P＜0.001）；基线PSA≥50 ng/mL亚组两组治疗方式预后差异无统计学意义。Dhar等［13］研究也证实冷冻消融用于高龄前列腺癌患者可取得较好治疗效果。本研究结果提示年龄不是OS或bRFS预后影响因素，亚组分析结果显示年龄＜70岁亚组中联合治疗组无死亡患者，内分泌治疗组中位OS为61个月，两者差异明显（P＝0.022）；年龄≥70岁亚组中联合治疗组较内分泌组中位 OS延长 35个月（P＜0.001），中位bRFS 延长 28 个月（P＜0.001）。 Yeong等［14］研究提示

Gleason评分＜8患者较Gleason评分≥8者有更好预后。Tay等［15］研究证实冷冻消融治疗对于Gleason评分≥8的前列腺癌患者短期内有较好疗效。本研究多因素分析提示Gleason评分≥8为OS及bRFS预后危险影响因素。Gleason评分＜8亚组中联合治疗组无死亡病例，内分泌治疗组中位OS为67个月，两者差异明显（P＝0.001）；Gleason评分≥8亚组中联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长33个月（P＝0.017）。James 等［16］研究证实使用唑来膦酸抗骨转移治疗不改变前列腺癌患者生存预后。本研究多因素分析结果提示有无骨转移为bRFS独立预后因素。无骨转移亚组中两种治疗方式中位OS差异无统计学意义（P＝0.094）；已有骨转移亚组中联合治疗组中位OS较内分泌治疗组延长33个月（P＝0.003），中位 bRFS 延长 12 个月（P ＝0.002）。综上，基线PSA＜50 ng/mL、任何年龄、任何Gleason评分及合并骨转移的前列腺癌患者，可选用联合治疗方式进一步改善预后。

表5　bRFS预后亚组分析

图4　各亚组bRFS生存曲线

总之，冷冻消融联合内分泌治疗T3期转移性前列腺癌患者预后优于单纯内分泌治疗。本研究为回顾性研究，患者病情进展后可能选择更换内分泌治疗方案或联合化疗、免疫治疗等其他治疗，一定程度影响患者生存预后，但相关数据不足，未能将该影响因素纳入分析。此外，本研究样本量相对较小，研究结果有待大样本前瞻性研究进一步验证。

［参 考 文 献］

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