左卡尼汀治疗并发血清脑钠肽水平异常的重症感染致心力衰竭患儿效果评价及作用机制研究

顾雪，宋春兰，杜宜洋，付书琴

本文创新点：

本文采用前瞻性临床研究，收集血清脑钠肽（BNP）水平异常的重症感染致心力衰竭患儿，随机分为对照组及治疗组，分别给予磷酸肌酸钠和左卡尼汀辅助治疗，观察各组入院当天及治疗3、7 d血清BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）水平及左心室射血分数（LVEF）等指标变化（组间比较、治疗前后比较），观察左卡尼汀辅助治疗对重症感染致心力衰竭患儿血清BNP水平的影响及效果，评估患儿的心功能和炎症状态，明确左卡尼汀干预BNP水平异常患儿的效果，为早期合理救治重症感染所致心力衰竭提供循证医学证据，指导临床治疗，提高重症患者救治成功率。

心力衰竭是儿科临床上常见的急重症之一，是较为复杂的一组临床综合征。重症感染可致心力衰竭，若未及时处理，可危及患儿生命，病死率高。近年来，心肌细胞能量代谢失衡被认为是心力衰竭发生、发展的重要环节［1］。左卡尼汀作为细胞代谢供给能量类药物，其在心肌炎、器质性心脏病致心力衰竭等临床治疗中均有较好的心脏保护作用［2-3］。但临床用于重症感染致心力衰竭心功能保护方面文献报道极少。本研究采用左卡尼汀辅助治疗并发血清脑钠肽（BNP）水平异常的重症感染致心力衰竭患儿，观察治疗前后BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）及左心室射血分数（LVEF）等指标的变化，探讨左卡尼汀对并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿的影响，观察临床疗效以及临床评估患儿的心功能恢复情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年郑州市儿童医院重症监护室收治的并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿为研究对象，患儿均符合《儿科学》第6版［4］心力衰竭诊断标准。排除标准：合并其他严重疾病；入院后1周内诊断为先天性心脏病、心肌病、心肌炎等；由外院转入、用药史不详；家属对治疗方案提出异议者。共收集100例患儿，其中男59例，女41例；年龄1个月～5岁4个月；病情严重程度Ⅱ～Ⅳ级；重症肺炎致心力衰竭61例，严重脓毒血症致心力衰竭28例，重症手足口病致心力衰竭11 例。

1.2 分组 采用随机数字表法分为A、B、C组和对照组，每组各25例。4组患儿性别、年龄、病情严重程度、致病原因比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.3 治疗方法 患儿依据病情给予抗感染、强心、利尿、扩血管等对症处理的基础上，对照组给予磷酸肌酸钠50～100 mg·kg-1·d-1（北京利祥制药有限公司，国药准字：H20056412，规格：1.0 g/支）；A组给予小剂量左卡尼汀（0.1 g·kg-1·d-1）（东北制药集团股份有限公司，国药准字：H20113215，规格：1 g/支）；B组给予大剂量左卡尼汀（0.2 g·kg-1·d-1）；C组给予磷酸肌酸钠（50～100 mg·kg-1·d-1）联合小剂量左卡尼汀（0.1g·kg-1·d-1）。7 d为1个疗程。

1.4 临床疗效评价 治疗后7 d评价临床疗效，分为（1）治愈：生命体征平稳，主要临床症状消失，心功能恢复正常；（2）稳定：主要临床症状明显好转，各项观察指标持续稳定下降或心功能基本恢复；（3）无效：心功能持续恶化或各项观察指标仍明显异常，甚至死亡。

1.5 实验室指标 治疗前及治疗3、7 d抽取患儿静脉血2 ml，检测血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平。BNP采用电化学发光法检测；CK-MB、TG采用全自动生化分析仪（北京利德曼生化股份有限公司）检测；MDA采用硫代巴比妥酸法（TBA法）测定；GSH-Px采用比色法测定（试剂盒购自南京建成生物工程研究所）。整个检测过程严格按照操作流程进行，结果均在质控范围内。

表1 4组患儿一般资料比较Table 1 Comparisons of general information among the four groups

1.6 心脏彩超检查 使用飞利浦IE Elite型彩色多普勒超声诊断仪，按照美国超声心动图学会推荐的方法［5］计算LVEF（参考范围为＞55%）。

1.7 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布以（±s）表示，重复测量数据采用重复测量方差分析，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后7 d 4组患儿临床疗效比较，差异无统计学意义（H=1.299，P=0.729，见表2）。

2.2 4组不同时间观察指标比较 治疗方法与时间在血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法在血清BNP、CKMB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上主效应显著（P＜0.05）；时间在血清BNP、CK-MB、MDA、GSHPx、TG水平及LVEF上主效应显著（P＜0.05）。治疗前，4组血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3、7 d，4组血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中治疗3、7 d，A、B、C组血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平较对照组降低，GSH-Px水平、LVEF较对照组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗3、7 d，B、C组血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平较A组降低，GSH-Px水平、LVEF较A组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 4组治疗后不同时间血清BNP水平下降百分比比较 4组患儿治疗3 d较治疗前血清BNP水平下降百分比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中A、B、C组较对照组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。4组患儿治疗7 d较治疗3 d血清BNP水平下降百分比比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

3 讨论

心力衰竭是因各种心脏结构或功能性疾病使心室充盈或心肌收缩能力受损的一组较为复杂的临床综合征，是儿科临床上常见的急重症之一。临床主要表现为呼吸困难、疲乏和容量超负荷，也可出现外周性水肿及肺部啰音。若未及时处理，可危及患儿生命。引起心力衰竭的病因较多，许多疾病均可并发心力衰竭。KLATSKY等［6］对2 594例心力衰竭患者进行病因调查显示，30%以上患者未发现明确器质性心脏疾病。重症感染是威胁生命的急性感染，可致心力衰竭，其不仅损伤心肌收缩功能，也可改变心肌舒张特性，是心力衰竭常见危险因素［7］。近年来研究表明，重症感染致心力衰竭可能与氧自由基和心肌能量代谢失衡有关［8-10］。

表2 治疗后7 d 4组患儿临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical efficacy after 7 days of treatment among the four groups

表3 4组不同时间观察指标比较（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

表3 4组不同时间观察指标比较（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

注：BNP=脑钠肽，CK-MB=肌酸激酶同工酶，MDA=丙二醛，GSH-Px=谷胱甘肽过氧化物酶，TG=三酰甘油，LVEF=左心室射血分数；与对照组比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05

BNP（ng/L） CK-MB（U/L） MDA（nmol/L）治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d对照组 25 2 738±118 1 584±102 409±23 39±17 29±5 22±7 10.2±2.3 5.2±2.3 4.2±1.3 A 组 25 2 753±121 1 134±113a 211±26a 40±18 26±5a 18±5a 11.4±3.7 4.1±2.8a 2.5±1.2a B 组 25 2 801±103 647±54ab 167±40ab 39±19 23±3ab 14±6ab 11.7±3.9 3.7±2.1ab 1.9±1.8ab C 组 25 2 818±112 635±31ab 165±41ab 39±18 23±4ab 15±2ab 11.7±3.5 3.6±2.5ab 2.0±1.4ab F 值 F交互=34.25，F组间=41.77，F时间=56.58 F交互=10.64，F组间=13.67，F时间=18.69 F交互=6.934，F组间=6.720，F时间=10.134 P 值 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01组别 例数组别 GSH-Px（kU/L） TG（mmol/L） LVEF（%）治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d 治疗前 治疗3 d 治疗7 d对照组 170.5±5.4 198.5±4.4 211.3±3.7 2.1±0.3 1.7±0.2 1.5±0.1 48±6 54±6 68±3 A 组 173.6±5.1 213.4±3.4a 233.8±2.4a 2.7±0.2 1.3±0.1a 0.5±0.4a 48±2 59±7a 76±1a B 组 173.5±5.4 228.7±6.1ab 241.9±1.7ab 2.7±0.4 0.9±0.1ab 0.4±0.2ab 48±3 61±5ab 79±2ab C 组 170.9±5.9 224.6±4.1ab 239.5±2.7ab 2.7±0.4 1.1±0.1ab 0.4±0.3ab 48±3 61±6ab 78±3ab F值 F交互=15.70，F组间=17.14，F时间=18.13 F交互=8.38，F组间=9.65，F时间=10.17 F交互=10.15，F组间=10.67，F时间=11.74 P值 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01 P交互＜0.01，P组间＜0.01，P时间＜0.01

表4 4组治疗后不同时间血清BNP水平下降百分比比较（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

表4 4组治疗后不同时间血清BNP水平下降百分比比较（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

注：与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗3 d较治疗前血清BNP水平下降百分比治疗7 d较治疗3 d血清BNP水平下降百分比对照组 25 42±13 59±19 A 组 25 54±16a 62±14 B 组 25 62±17a 67±13 C 组 25 61±19a 65±15 F值 8.43 1.29 P值 ＜0.01 0.28

目前心肌能量代谢失衡被认为是心力衰竭发生的主要诱因之一，亦是心力衰竭继发性过程［11］。左卡尼汀是心肌细胞的主要能量来源，可促进心肌细胞能量代谢，增加心肌收缩力，是体内细胞能量代谢必需的物质，亦是一种有效的氧自由基清除剂，具有降低自由基水平、减轻钙超载、对抗细胞凋亡、改善线粒体功能、促进代谢调整等生物学作用，在缓解氧化应激、减少脂质过氧化中均具有明显的保护作用［12-13］。在机体脂类代谢中具有不可或缺的作用。当机体出现缺血缺氧时，体内左卡尼汀缺乏，心肌细胞能量缺乏，无氧糖酵解作用增强，使脂酰CoA在细胞内堆积，直接影响心肌细胞膜通透性，加重心肌损害，诱发或加重心力衰竭［14］。给予外源性左卡尼汀可增加细胞的能量供应及改善心脏收缩及舒张功能，从而改善患者的临床症状。相关基础及临床研究已经证实左卡尼汀联合常规治疗可进一步提高心力衰竭患者的临床效果和改善远期预后［15-17］。MDA是脂质过氧化过程中形成的一种应激醛，系多不饱和脂肪酸的分解产物，作为脂质过氧化终产物，可间接反映体内氧自由基的代谢状况及氧化程度［18-19］。GSH-Px是心肌细胞中最主要抗氧化酶之一，其可有效清除体内自由基，二者均可保护心肌细胞膜及线粒体免遭损伤，维持心肌细胞正常功能［20］。本研究检测并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿血清MDA、GSH-Px、TG水平，结果显示血清MDA和TG水平明显升高，GSH-Px水平下降，说明并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿体内可能存在氧化与抗氧化系统障碍，提示脂质过氧化参与了重症感染致心力衰竭的病理生理过程。

亦有研究发现BNP水平在心功能受损后约1 h即可升高，早于心肌酶等其他心肌标志物，特异度和灵敏度较高［21］。目前BNP已成为心力衰竭早期诊断的敏感和特异性指标，已被纳入心力衰竭诊治指南［22］。相关研究表明，左卡尼汀可降低心力衰竭患者BNP水平［23］。本研究中，左卡尼汀治疗并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿后，血清BNP、CK-MB及LVEF等指标较对照组均明显改善。治疗3 d A、B、C组患儿较对照组血清BNP水平明显下降，LVEF明显升高，且治疗3 d较治疗前血清BNP水平下降百分比明显高于对照组；治疗7 d A、B、C组患儿心功能基本恢复正常，血清BNP水平持续稳定下降，未见BNP水平复升。提示左卡尼汀可更快速有效地降低异常的BNP水平，起到改善心功能的作用。本研究结果亦显示，左卡尼汀治疗并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿血清MDA、TG水平明显降低，GSH-Px水平明显升高，提示左卡尼汀可以在增强脂肪酸β氧化供能的基础上，减少游离脂肪酸等有害物质在心肌细胞内的堆积，同时可增强氧自由基的清除能力，发挥更有效的供能潜力，促进心脏功能的恢复。

本研究发现，大剂量左卡尼汀及磷酸肌酸钠联合小剂量左卡尼汀治疗并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿血清BNP、CK-MB、MDA、LVEF等指标均较小剂量左卡尼汀治疗明显改善，大剂量左卡尼汀及磷酸肌酸钠联合小剂量左卡尼汀治疗均可以发挥更稳定的心脏保护作用。从长远来看，效果可能好于小剂量左卡尼汀，具体机制和真实性有待进一步探讨。

综上所述，左卡尼汀治疗并发BNP水平异常的重症感染致心力衰竭患儿，可显著提高心功能，改善预后，可明显改善血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF等指标，具有较好的临床应用价值及较高的安全性。但本研究样本量少，住院时间短，尤其对大剂量左卡尼汀的治疗效果有待进一步的研究和探讨。

作者贡献：顾雪、宋春兰进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，对文章整体负责，监督管理；顾雪、杜宜洋、付书琴进行数据收集；顾雪进行数据整理，结果的分析与解释，撰写论文；顾雪、杜宜洋进行统计学处理；宋春兰进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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