基于医院数据库的中药注射剂致药品不良反应发生特点分析Δ

薛春苗，曹俊岭，毛柳英，吴嘉瑞

(1.北京中医药大学东直门医院药学部，北京　100700； 2.北京中医药大学中药学院，北京　100029)

*副主任药师，博士。研究方向：临床药学。E-mail：xuechunmiao9501@163.com

#通信作者：博士，教授，博士生导师。研究方向：临床中药学。E-mail：exogamy@163.com

中药注射剂作为在中药传统剂型上发展起来的一种新剂型，具有起效快、疗效好及剂量准确的优点，被临床广泛应用。由于中药注射剂本身原因或临床不合理使用，使其不良反应发生率持续升高。现对北京中医药大学东直门医院(以下简称“我院”)上报的中药注射剂致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告进行分析，了解其发生特点及规律，为临床提供参考，从而促进我院中药注射剂的安全、有效应用。

1　资料与方法

资料来源于2004年1月—2016年8月我院上报的ADR报告1 393例，提取中药注射剂致ADR报告339例，对患者一般情况、ADR发生时间、ADR临床表现及引发ADR的中药注射剂品种等进行回顾性分析。

2　结果

2.1　发生ADR患者的性别、年龄分布

339例使用中药注射剂发生ADR的患者中，男性147例(占43.36%)，女性192例(占56.64%)；年龄1～111岁，平均59岁，以70～<80、50～<60岁为主，分别占25.07%、22.42%，见表1。

表1　发生ADR患者的性别、年龄分布Tab 1　Distribution of ADR patients’ genders and ages

2.2　发生ADR的患者及其家族ADR发生史分布

399例使用中药注射剂发生ADR的患者中，患者本人有ADR发生史的仅39例，无ADR发生史的达219例，ADR发生史不详的78例；家族有ADR发生史的仅4例，无ADR发生史的达187例，ADR发生史不详的144例，与文献[1]报道一致。见表2。

表2　发生ADR的患者及其家族ADR发生史分布Tab 2　Distribution of medical history of family ADR among patients attacked by ADR

2.3　引发ADR的中药注射剂类别及具体药品

339例ADR主要涉及中药注射剂4大类，共30个品种。其中，活血类14个品种，共发生ADR 190例(占56.05%)；清热类7个品种，共发生ADR 71例(占20.94%)；补益类5个品种，共发生ADR 61例(占17.99%)；抗肿瘤类4个品种，共发生ADR 17例(占5.01%)，见表3。

表3　引发ADR的中药注射剂类别及具体药品Tab 3　Categories of ADR-inducing TCM injection and their specific drug names

2.4　ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

339例ADR累及了多个器官和(或)系统，其中以皮肤及其附件损害、神经系统损害较多，分别为108、109例，与文献[2-3]报道的中药注射剂致ADR特点分析中的临床表现类似，见表4。

表4　ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 4　ADR involved organs and (or) systems and its main clinical features

2.5　ADR发生时间分布

339例中药注射剂致ADR中，最快是在液体进入体内立即出现，最慢是用药后14 d才出现；以用药后≤0.5 h发生最常见，共188例(占55.46%)，见表5。

表5　ADR发生时间分布Tab 5　Distribution of occurrence time of ADR

2.6　ADR关联性评价结果

每例ADR报告均有4人进行评价，即上报者、医院ADR上报人员、北京市ADR管理人员及国家ADR管理人员。339例ADR报告中，北京市与国家ADR管理人员的评价结果数据相同，见表6。4人评价结果完全一致的ADR报告有176例，2人评价结果一致的有75例，3人评价结果一致的有88例。

表6　ADR关联性评价结果Tab 6　Results of relevance evaluation of ADR

2.7　ADR的严重程度及转归

339例ADR中，痊愈226例，好转110例，有后遗症1例；对原患疾病的影响不明显的有338例，使病程延长1例。

3　讨论

3.1　中药注射剂致ADR发生原因探讨

本调查结果显示，我院30个中药注射剂品种引发ADR 339例，占所有ADR报告的28.64%，与近年文献报道[4-5]一致。活血类品种最多，ADR发生率也最高，可能与该类药物的临床应用广泛相关，如我院上报舒血宁注射液致ADR报告63例。中药注射剂致ADR的发生与中药材来源、中药注射剂的研制及质量、有效成分、微粒叠加、pH、溶剂及患者因素等均有关[6]，概括起来主要是药物本身因素、患者因素及使用因素。中药注射剂药材标准不一、成分复杂、工艺复杂、大分子物质、有毒物质及高致敏物质等因素均可能导致ADR发生。由于患者年龄、性别及体质因素不同，中药对其的作用和不良反应也不相同，但调查中发现，有本人ADR发生史的患者仅占11.5%，有家族ADR发生史的患者仅占1.8%，可见患者体质可能不是中药注射剂发生ADR的主要原因。使用因素包括给药剂量、疗程、溶剂、滴注速度、浓度、联合用药及操作的规范性等。周育兰等[7]研究结果显示，80例活血祛瘀类中药注射剂致ADR/药品不良事件中，由2种及以上中药注射剂联合应用所引发的占21.25%，超适应证用药的占23.75%，超剂量用药的占17.50%，超浓度用药的占26.25%，选用溶剂不合理的占11.25%，超疗程用药的占1.25%。文献报道，不合理使用中药注射剂致ADR发生率显著高于合理用药[8]。可见，中药注射剂临床使用的规范性是影响其发生ADR的主要因素，且使用因素较患者因素、药物因素更容易避免。因此，加强对中药注射剂临床使用的监测、宣传等，对减少ADR的发生至关重要。

3.2　中药注射剂致ADR的发生与患者一般情况的相关性

本调查结果显示，发生ADR的患者中，≥50岁者占76.40%，≥70岁者占34.51%。张向红[9]对其所在医院中药注射剂致ADR的汇总分析结果也显示，59岁以上患者的构成比为38.52%。出现这种年龄分布特点，一方面，因为用药人群数量大，如50岁以上患者心脑血管疾病、恶性肿瘤等患病率等升高，使用各类中药注射剂，特别是活血类、补益类及抗肿瘤类中药注射剂的人次数随之升高；另一方面，因为治疗基础疾病的需要，联合用药的概率也增多，并且随着年龄增大，肝肾功能减退，药物代谢减缓，都会导致发生ADR的风险增加。因此，使用中药注射剂时，需对老年、肝肾功能减退、基础疾病多及联合用药多的患者进行重点监测。

3.3　中药注射剂致ADR的发生时间与临床安全用药

本调查结果显示，>50%的患者在使用中药注射剂时，于0.5 h内发生ADR，甚至有些患者在液体刚进入体内即出现不适症状，而部分患者用药后14 d才出现ADR。提示在给患者输注中药注射剂时，应留观0.5 h比较合理，这也是近年来许多医院门诊取消输液、避免发生ADR的原因之一。

3.4　ADR关联性评价

尽管ADR关联性评价的主要依据是国家食品药品监督管理总局ADR监测中心制定的《药品不良反应报告和监测工作手册》[10]中的5条基本原则，但由于临床用药和疾病的复杂性，常很难判断是其中哪味药引起的不良反应，或是基础疾病发生变化而致，因此，会出现不同的评价人给出不同评价结果的情况。正如本调查结果，4人评价结果完全一致的ADR报告仅176例，2人评价结果一致的为75例，3人评价结果一致的为88例。这说明ADR关联性评价中存在许多歧义，需要更科学、更客观的评价标准。

综上所述，通过对我院10余年来ADR上报数据的梳理分析，了解了我院中药注射剂不同品种常见的ADR发生特点，可以为临床合理用药提供参考。由于样本数量有限，有些结果不能客观反应临床的真实情况。但中药注射剂的安全性必须引起重视,建议有关部门加强对中药注射剂临床使用管理，提高中药注射剂致ADR监测强度，并及时发布ADR信息，引起医疗工作者的警惕，以最大限度保障患者的用药安全。

[1]李学庆，仇晓威，沈婕，等.2013—2015年上海市嘉定区中心医院中药注射剂不良反应分析[J].现代药物与临床，2016，31(6)：909-913.

[2]吴嘉瑞，张冰.基于数据库分析的中药注射剂不良反应流行病学特点研究[J].中药新药与临床药理，2009，20(1)：87-90.

[3]刘光金，刘耀龙，张红梅，等.中药注射剂不良反应探讨及预防对策[J].世界中西医结合杂志，2017，12(1)：81-84.

[4]王洋，徐珠屏，杨思芸，等.61例中药注射剂不良反应报告分析与探讨[J].中国中医药信息杂志，2014，21(4)：114-116.

[5]曾月婵，林青，李胜前，等.72例中药注射剂不良反应报告调查分析[J].云南中医学院学报，2013，36(3)：69-71.

[6]胡曼曼，孙丽蓉，林中.中药注射剂安全性问题分析与建议[J].中医药管理杂志，2017，25(1)：85-86.

[7]周育兰，颜向华，王宗贵,等.80例活血祛瘀中药注射剂不良反应/事件分析与用药合理性评价[J].中国药师，2016，19(1)：103-106.

[8]许莉.中药注射剂临床不合理用药分析[J].中国药业，2010，19(4)：40-41．

[9]张向红.某院135例中药注射剂不良反应的汇总分析与相关原因探讨[J].中国处方药，2016，14(10)：42-44.

[10]国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家药品不良反应监测中心.药品不良反应报告和监测工作手册[S/OL].(2017-12-24)[2013-05-20].http://www.cdr-adr.org.cn/xzzx/hyzl/hyzl2013nd/201304/W020130426419851149382.pdf.