人参皂苷联合替吉奥、顺铂对晚期胃癌患者血清胃泌素、Survivin抗体表达的影响

郝炳章

(郑州大学第二附属医院消化内科，河南 郑州 450014)

胃癌是常见的上消化道恶性肿瘤之一，死亡率极高，仅次于肺癌[1]。胃癌发病后病情进展较快，多数患者初诊时病情已经进展至晚期，失去手术治疗的机会，化疗为其临床治疗的主要手段。替吉奥加顺铂为目前临床上常用化疗方案，顺铂为临床上广泛应用的铂类抗肿瘤药物，具有细胞周期非特异性，可抑制肿瘤细胞的DNA合成，同时对肿瘤细胞还存在一定的杀伤作用。替吉奥一种氟尿嘧啶衍生物口服药物，与顺铂联用能产生协同作用，提高对肿瘤的杀伤作用，临床疗效高且不良反应低。人参中含有人参阜苷Rg3活性成分，临床上联合其他药物化疗能够增强机体免疫功能，抑制肿瘤血管生成，从而加强抗肿瘤疗效，延长患者生存时间[2]。恶性肿瘤的发生、侵袭和转移是体内多种信号传导通路以及多个信号蛋白与分子调控和表达的复杂过程[3]。胃泌素(gastrin，GAS)是胃窦或十二指肠的G细胞合成释放的一种的肽类激素，具有保护胃黏膜和促进胃酸分泌的作用。已有研究[4]证实GAS的异常表达与胃黏膜细胞以及胃肠肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关。Suvrvin是一种新发现的凋亡抑制蛋白，能够被机体的免疫细胞识别而产生相应的抗体，临床实践表明，胃癌患者血清suvrvin抗体的表达明显高于正常人群，且其表达水平与胃癌的发生、分化、侵袭、转移以及病理分期均密切相关，临床上常作为胃癌病情以及预后评估的重要标志物[5]。本研究选取本院收治的98例晚期胃癌患者为研究对象，旨在探讨人参皂苷联合替吉奥、顺铂对晚期胃癌患者血清GAS、survivin抗体表达的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料入组2011年5月至2016年5月我院收治的98例胃癌患者，采用随机数字表法将其随机均分为对照组和观察组，每组49例。对照组49例患者中，男34例，15例；年龄30～74(54.1±5.2)岁；病理分型：高分化腺癌10例，中分化腺癌14例，低分化腺癌22例，未分化癌2例，鳞癌1例。观察组49例患者中，男33例，16例；年龄32～73(55.3±5.4)岁；病理分型：高分化腺癌9例，中分化腺癌12例，低分化腺癌24例，未分化癌2例，鳞癌2例。2组患者性别、年龄、病理分型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究所有患者均签署知情同意书，且经我院伦理委员会批准。

纳入标准：1)经病理检查、临床诊断证实符合胃癌的诊断标准[6]，且经临床确诊病理分期为Ⅲ～Ⅳ期胃癌；2)预计生存时间>3个月；3)KPS评分≥60分；4)患者知情同意本研究方案。

排除标准：1)排除患有精神疾病或存在认知功能障碍；2)心、肝、肾功能严重损害患者；3)血常规异常患者；4)存在肿瘤细胞脑转转移患者；5)存在上消化道生理功能缺陷、消化道出血或无法正常口服药物治疗者；6)对本研究方案存在过敏或禁忌证的患者；7)不配合本研究治疗方案患者。

1.2治疗方法对照组患者采用替吉奥、顺铂方案化疗：用药前检查肝、肾功能，结果正常才能用药，第1～21天口服替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100150)，每天2次，每次40 mg·m-2；第1～4天静脉滴注顺铂(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20093167)每次20 mg·m-2，每4周1周期。用药期间每周进行血常规检查。化疗4周期。观察组患者在对照组的基础上口服人参皂苷(商品名：参一胶囊，吉林亚泰制药有限公司，批准文号：国药准字Z20030044)治疗,每天2次，20 mg/次，连续服用21 d，化疗方案及剂量同对照组。治疗2周期后对2组患者的临床疗效及不良反应进行评价，治疗过程中密切观察患者用药情况，若发生不良反应则立即给予对应治疗措施。

1.3观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效采用WHO关于肿瘤疗效的评定标准[7]依次将疗效分为：完全缓解(CR)：病灶完全消除且持续1个月以上检测无新病灶产生；部分缓解(PR)：病灶体积缩小超过50%，且患者持续1个月以上检测无新病灶出现；病情稳定(SD):患者体内肿瘤病灶体积增大不超过25%或缩小不超过50%；进展或恶化(PD)：患者体内出现新的病灶或病灶体积增大超过25%。以CR+PR计算有效率。

1.3.2 血清GAS、survivin抗体表达 分别于治疗前后抽取患者外周静脉血，采用离心机离心15 min，离心条件为3 000 r·min-1，取血清-70 ℃冷冻保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清中的GAS、survivin抗体水平，并对2组患者的相关指标进行分析和比较，试剂盒购自圣克鲁斯生物技术(上海)有限公司。所有检测操作均按照说明书严格进行。

1.3.3 生活质量评价 治疗结束后，依据KPS评分改善程度对各组患者的生活质量状况进行评估，改善：KPS评分增加超过10%；稳定：增加或减少不足10%；下降：KPS评分减少超过10%。以改善+稳定计算总改善率。

1.3.4 不良反应 治疗后进行6个月的跟踪随访，观察监测患者的病情变化情况，对患者是否出现肝功能损害、肾功能损害、胃肠道反应、骨髓抑制、贫血、周围神毒性、手足综合征等不良反应注意观察并记录。

2 结果

2.12组患者近期疗效比较观察组有效率为 77.6%，明显高于对照组的53.1%(P<0.05)，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较

2.22组患者治疗前后GAS、survivin表达情况比较治疗后观察组血清GAS、survivin抗体水平均低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后GAS、survivin表达情况比较 ng·L-1

2.32组患者生活质量比较治疗后观察组生活状况总改善率(87.8%)明显高于对照组(55.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者生活质量比较

2.42组患者不良反应发生情况比较观察组患者恶心呕吐、腹泻、神经毒性、厌食的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

3 讨论

胃癌是我国发生率较高的恶性肿瘤之一，其死亡率居所有肿瘤前列。有研究[7]指出，环境因素是导致胃癌的发生、发展的重要因素之一。此外，遗传和免疫因素也在胃癌形成中起到十分重要作用，现阶段在对晚期胃癌患者治疗方案的选择十分棘手，一般放疗或化疗缓解率低、不良反应重的窘境，且预后很差[8]。另外，部分复发转移患者常常由于其体质量较低，无法承受化疗，因而积极研发高效低毒的治疗方案则显得尤为重要[9]。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 n

注：1)2组比较，P<0.05

替吉奥、顺铂联合治疗是现阶段临床上应用较广的化疗方案。临床上铂类药物是最为常见的非特异性抗肿瘤药物，直接作用于DNA。当其进入细胞后与DNA结合形成复合物，改变DNA结构，阻滞DNA转录及复制，导致肿瘤细胞死亡[10]。但有研究[11]指出，采用铂类药物对患者进行治疗，不仅可能使患者产生一定程度的耐药，且可能导致复发转移。因此，增加药物解毒、增强DNA修复能力、减少药物摄积聚取、提高耐受性等均可能是导致耐药产生的机制，涉及信号传导、蛋白、基因等多因素。

在对肿瘤多药耐药的研究过程中，中药逆转的研究越来越受到人们的广泛重视。人参中提取的人参皂苷是抗肿瘤的重要活性成分，可直接抑制肿瘤生长的同时还可有效逆转其多药耐药，增强化疗药物敏感性。有研究[12]指出，采用替吉奥、顺铂化疗联合人参皂苷对晚期胃癌进行治疗，可有效提高患者近期疗效，并控制疾病进展。此外，Deng等[13]对胃癌化疗患者采用人参皂苷干预进行深入研究发现，人参皂苷可显著延长晚期胃癌患者中位生存时间和平均生存时间，改善其耐药结果。本组研究结果显示，观察组患者近期疗效显著优于对照组，且患者不良反应显著低于对照组，与以往研究[14]结果相似。

GAS是由十二指肠和胃窦G细胞合成并分泌的多肽激素，可刺激胃酸分泌，进而刺激上皮细胞增殖，释放组织胺。此外，GAS还是重要的促细胞分裂剂，其分泌异常时常导致胃黏膜细胞凋亡和增殖异常，正性调节肿瘤生长。Survivin是人体内重要的凋亡抑制蛋白，且该蛋白可被T淋巴细胞识别，并向血清中分泌相应的抗survivin抗体。胃癌的发生、发展、淋巴结转移、组织分化、临床病理分期均与病灶组织中survivin蛋白密切相关。有学者[15]对肝癌患者血清中survivin抗体检测发现，肝癌患者血清中survivin抗体水平显著高于健康人，肿瘤的分化程度、淋巴结转移、临床病理分期与其水平密切相关，但肿瘤的部位、大小，患者性别、年龄等均与血清中survivin抗体水平无相关性。本组研究结果显示，观察组患者GAS改善水平显著优于对照组，且观察组患者血清中survivin抗体显著低于对照组。结果表明，采用人参皂苷干预后，可有效降低血清中survivin水平，调控胃癌组织分化、肿瘤侵袭转移。这提示，采用人参皂苷联合替吉奥、顺铂可有效直接抑制肿瘤生长外，还可有效逆转肿瘤的多药耐药，增强药物敏感性，改善G细胞活性，进而进一步改善GAS的合成与释放。

综上所述，采用人参皂苷联合替吉奥、顺铂对晚期胃癌干预后可有效提高治疗临床疗效，降低不良反应发生率，改善血清中GAS及surivivin水平。但本组研究受制于临床样本数较少，有待于后续扩大临床样本数深入研究。

参考文献：

[1] 邹文斌, 李兆申. 中国胃癌发病率及死亡率研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2014,34(4):408-415.

[2] KANG HJ, YOON JW, PARK JH,et al. Cancer pain control for advanced cancer patients by using autonomic nerve pharmacopuncture[J].J Pharmacopuncture,2014,17(3):62-69.

[3] 胡华, 金建军. 胃癌患者血清survivin抗体和胃泌素水平变化及意义[J]. 山东医药, 2013, 53(8):45-46.

[4] 王志红,鲍德明,石振旺,等.溃疡型胃癌和癌前病变中PTEN、Survivin的表达及临床意义[J]. 临床与实验病理学杂志, 2015,31(10):1153-1156.

[5] KRIEG A, BASERAS B, TOMCZAK M,et al. Role of survivin as prognostic and clinicopathological marker in gastric cancer: a meta-analysis[J].Mol Biol Rep,2013,40(9):5501-5511.

[6] 谌龙，孙娟，孙立，等. 替吉奥联合放疗老年晚期胃癌的临床研究[J]. 肿瘤基础与临床, 2017, 30(1):58-60.

[7] GEORGIOU PA, TEKKIS PP, CONSTANTINIDES VA,et al.Diagnostic accuracy and value of magnetic resonance imaging (MRI) in planning exenterative pelvic surgery for advanced colorectal cancer[J]. Eur J Cancer,2013,49(1):72-81.

[8] VINCENZI B, FREZZA AM, SCHIAVON G,et al.Identification of clinical predictive factors of oxaliplatin-induced chronic peripheral neuropathy in colorectal cancer patients treated with adjuvant Folfox IV[J]. Support Care Cancer,2013,21(5):1313-1319.

[9] 王红梅, 廖国清, 邵艳,等. 顺铂腹腔热灌注化疗联合替吉奥治疗晚期胃癌伴腹腔积液疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志, 2013, 22(27):3016-3017.

[10] 李玮, 赵鹏. 多西他赛+奥沙利铂+替吉奥与多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌的对比研究[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(17):2015-2018.

[11] MISHRA R, NAGINI S, RANA A.Expression and inactivation of glycogen synthase kinase 3 alpha/ beta and their association with the expression of cyclin D1 and p53 in oral squamous cell carcinoma progression[J]. Mol Cancer,2015,14:20.

[12] 简朔. 替吉奥联合顺铂腹腔恒温循环热灌注治疗对胃癌合并腹水患者恶性分子表达的影响及毒副反应评估[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(15):1730-1732.

[13] DENG H, ZHEN H, FU Z,et al. The antagonistic effect between STAT1 and Survivin and its clinical significance in gastric cancer[J].Oncol Lett,2012,3(1):193-199.

[14] CHEN J, LI T, LIU Q,et al. Clinical and prognostic significance of HIF-1α, PTEN, CD44v6, and survivin for gastric cancer: a meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(3):e91842.

[15] REQUENA CE, PÉREZ-MORENO G, RUIZ-PÉREZ LM,et al. The NTP pyrophosphatase DCTPP1 contributes to the homoeostasis and cleansing of the dNTP pool in human cells[J]. Biochem J,2014,459(1):171-180.