益生菌对T2DM患者肠道菌群和脂联素的影响

蒋岚，陈果，高陈林，徐勇

（西南医科大学附属医院 内分泌科，四川 泸州 646000）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是临床上常见的以慢性高血糖为主要特征的内分泌代谢性疾病，如果血糖不能得到有效控制，持续性的高血糖将损伤心脑血管、肾脏及视网膜等靶器官，甚至威胁患者生命[1]。目前，控制血糖、防止靶器官损害是T2DM的主要治疗目标。研究显示，T2DM患者与健康人群的肠道菌群结构存在差异，T2DM患者杆菌数量减少，肠道菌群失调，影响葡萄糖代谢及胰岛素敏感性，促进T2DM的发生发展[2]。另外，脂联素是一种内源性生物活性多肽或蛋白质，由脂肪细胞分泌，其水平与胰岛素敏感性呈正相关，可以在一定程度上反映T2DM的疗效及预后[3]。但目前关于益生菌辅助治疗T2DM及其对患者脂联素影响的研究甚少。本研究旨在探讨益生菌辅助口服降糖药物治疗T2DM疗效及对患者肠道菌群和脂联素水平的影响，以期为T2DM的治疗提供更多临床依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2015年1月-2015年12月于西南医科大学附属医院就诊的120例T2DM患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。所有患者均符合T2DM诊断标准[4]。排除酮症酸中毒、高渗性高血糖综合征等糖尿病急性并发症，感染病性疾病，应激状态，存在药物应用禁忌，严重心肺及肝肾功能不全患者。对照组患者中男性32例，女性28例；年龄47～70岁，平均（59.7±8.4）岁。观察组患者中男性34例，女性26例；年龄48～72岁，平均（60.4±7.8）岁。两组患者性别、平均年龄等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡性好，具有可比性。所有患者均对具体治疗方案知情同意，自愿参与本研究。

1.2　研究方法

1.2.1治疗方法所有入选患者给予糖尿病饮食、运动、健康教育、他汀类药物调脂及改善血管内皮功能等常规治疗。对照组患者给予口服降糖药治疗，给药方案：盐酸二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371）0.85 g/次，2次/d，阿卡波糖（德国拜耳医药保健有限公司，国药准字H20010716）50 mg/次，3次/d。观察组患者在对照组基础上给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004）4片，口服，2次/d。疗程均为6周。

1.2.2观察指标比较两组患者治疗前后血糖相关指标，主要包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后 2 h血糖（2 h plasma glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）。收集患者粪便标本，先将50μl（约50滴）无菌生理盐水加入试管内，再将1水滴大小粪便加入试管内，将试管内液体混匀，取1滴转移至载玻片上，将其涂成直径约为2 cm大小的标本，标本晾干后进行革兰染色。油镜下观察，记录每500个细菌中的革兰阳性球菌（gram-positive coccus，G+c）、革兰阴性球菌（gram-negative coccus，G-c）、革兰阳性杆菌（grampositive bacillus，G+b）、革兰阴性杆菌（gram-negative bacillus，G-b）数量，计算球菌/杆菌比值。抽取患者静脉血，采用ELISA法（试剂盒由南京森贝伽生物科技有限公司提供）检测血浆脂联素水平。观察两组患者治疗期间低血糖（血糖＜3.9 mmol/L）等不良反应。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用行两组治疗前后差值比较的独立样本t检验，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者治疗前后血糖指标比较

两组患者治疗前FPG、2 hPG及HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者治疗前后FPG、2 hPG及HbA1c比较，差异有统计学意义（t=7.617、12.161和 7.928，均P=0.000），观察组患者治疗前后FPG、2 hPG及HbA1c比较，差异有统计学意义（t=11.291、17.070和12.568，均P=0.000），治疗后较治疗前均有所下降。两组患者治疗后FPG、2 hPG及HbA1c水平比较，差异有统计学意义（t=2.732、4.591和 1.984，P=0.007、0.000和0.049），观察组低于对照组。见表1。

2.2　两组患者治疗前后肠道菌群比较

两组患者治疗前粪便G＋c、G-c、G＋b、G-b及c/b比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者治疗前后G＋b、G-b及c/b比较，差异有统计学意 义（t=5.444、7.181和 2.014，P=0.000、0.000和0.046）；观察组患者治疗前后G＋b、G-b及c/b比较，差异有统计学意义（t=10.870、9.851和3.308，P=0.000、0.000和0.001），而两组患者治疗前后G＋c、G-c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者G＋b、G-b及c/b比较，差异有统计学意义（t=5.182、4.503和 2.363，P=0.000、0.000和0.020）。见表2。

2.3　两组患者治疗前后脂联素水平比较

对照组患者治疗前血清脂联素为（12.54±2.38）mg/L，治疗后为（15.21±2.65）mg/L；观察组患者治疗前血清脂联素为（13.17±2.42）mg/L，治疗后为（17.63±2.74）mg/L。对照组和观察组患者治疗前后血清脂联素水平比较，差异均有统计学意义（t=5.806和9.450，均P=0.000），治疗后较治疗前均有所升高，观察组高于对照组。

2.4　两组患者不良反应比较

治疗期间，对照组和观察组患者均未出现低血糖反应。对照组患者中出现胃肠道反应5例，不良反应发生率为8.3%（5/60），观察组患者中出现胃肠道反应7例，不良反应发生率为11.7%（7/60）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1　两组患者治疗前后血糖指标比较　（n =60，±s）

表1　两组患者治疗前后血糖指标比较　（n =60，±s）

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表2　两组治疗前后肠道菌群比较　（n =60，±s）

表2　两组治疗前后肠道菌群比较　（n =60，±s）

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3　讨论

随着生活方式的改善及社会老龄化趋势的加剧，T2DM的发病率逐年升高，已经成为世界范围的公共健康问题之一[5]。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是T2DM的病理生理基础，但该疾病的病因和发病机制尚未明确[6]。良好的血糖控制是T2DM治疗的关键，对防止靶器官损害具有重要意义。目前，如何有效控制血糖仍然是临床上值得探讨的课题。

口服降糖药是T2DM的重要治疗手段。其中二甲双胍是临床上常用的降糖药物，主要通过抑制肝脏葡萄糖输出、改善组织对胰岛素敏感性等机制发挥降糖作用[7]。阿卡波糖属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以有效抑制小肠α-葡萄糖苷酶，对葡萄糖吸收具有延迟效应，从而减少葡萄糖吸收达到降糖目的[8]。上述两种药物联合，能够从不同作用机制发挥协同作用，共同控制血糖，在T2DM的治疗中可以取得良好效果，但其疗效有待进一步提高[9]。

随着T2DM基础研究的不断深入，T2DM的治疗有了新的方向。研究表明，肠道菌群在机体能量代谢过程中扮演重要角色，当菌群失衡时，肠道菌群会刺激机体产生细胞因子，导致胰岛素敏感性降低，促进糖尿病的发生[10]。与健康人群相比，T2DM患者杆菌数量减少，促进有害物质产生，出现代谢性内毒素血症，引发胰岛素抵抗，加重病情[11]。这些研究均为益生菌治疗T2DM提供了理论基础。但目前关于益生菌辅助治疗T2DM的研究甚少。口服降糖药是T2DM的重要治疗手段，而降糖之外的作用也日益受到关注。二甲双胍和阿卡波糖对肠道菌群的调节作用已经在相关研究中证实[12-13]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是由长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌组成的益生菌制剂，在任何环境条件下均能快速持久地生长，通过外源性补充，能够有效调节肠道菌群[14]。本研究中，常规治疗基础上，与单纯口服降糖药物对照组相比，益生菌辅助治疗观察组患者FPG、2 hPG、HbA1c等血糖指标降低，粪便中G＋b、G-b数量增多，c/b降低，表明益生菌辅助治疗能够提高T2DM临床疗效，更有效控制血糖，这主要与益生菌通过外源性补充型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌等益生菌，纠正肠道菌群失调有关，从而改善胰岛β细胞功能，提高胰岛素敏感性，促进血糖控制[15]。

脂联素是由脂肪细胞分泌的生物活性多肽或蛋白质，在脂肪组织中高度表达，在血浆中具有相对较高的浓度，浓度相对恒定，不受进餐等干扰因素影响，能够改善糖代谢及胰岛素抵抗[16]。与健康人群相比，T2DM患者脂联素水平降低，且合并动脉粥样硬化等并发症的T2DM患者降低更明显[17]。因此，该指标可以作为T2DM疗效及预后的1个指标。本研究中，经过治疗，两组患者脂联素水平均有所升高，而益生菌辅助治疗观察组T2DM患者脂联素水平更高，从侧面反映益生菌能够提高T2DM疗效，这也可能是益生菌治疗T2DM的一个重要作用机制，但其具体机制尚需要进一步的研究。

综上所述，益生菌辅助口服降糖药物在T2DM中应用效果良好，能够改善血糖，调节肠道菌群，升高血浆脂联素水平，且不良反应轻微，临床上值得应用。

参 考 文 献：

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