自身免疫性脑炎发病机制研究新进展

李春，黄波，韦朝阳

（广西壮族自治区脑科医院神经内科，广西 柳州 545005）

自身免疫性脑炎（AE）属于神经元相关抗体性脑炎，以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为主要神经病理学特点。边缘叶脑炎（Limbic encephalitis）于20世纪60年代即有报道，临床特征为发作性遗忘，复杂部分发作性的癫痫，丰富的精神症状等，并认为与恶性肿瘤有关，被誉为恶性肿瘤相关性脑病[1]。但是2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体陆续被发现，边缘叶脑炎与恶性肿瘤关系不大，而多数不伴恶性肿瘤，在患者血清和脑脊液中检测到多种神经元相关抗体，其自身抗体针对神经元细胞内抗原主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害，是一种与自身免疫相关的脑炎，多数预后良好。目前对于AE的发病机制尚未完全明确，同时具有有难以检出病毒抗原、核酸及包涵体的特征。本文综述AE发病病因、发作生物学标志物及预后评估、治疗方法的研究新进展，现报道如下。

1 自身免疫性脑炎病因分析

在当前现有的自身免疫性脑炎病因研究中，对这种病症的具体发病原因还没有较为准确的判定，仅仅是针对可能导致这种自身免疫性脑炎患者的各种因素进行了全面探究。一般来说，能够导致自身免疫性脑炎病发的因素主要有以下几点：①自身免疫性脑炎的出现和各类相关病毒存在着较为密切的关系，这种病毒感染方面的影响主要可分为慢性病毒感染和急性病毒感染两个方面，被认为是常见病因[2]。在自身免疫性脑炎现最为常见的病发原因是CMV（巨细胞病毒）、HSV（单纯疱疹病毒）等[3]；②基因方面因素，对xq25—26基因分析发现，该基因的一些缺陷和故障确实和相对应的自身免疫性脑炎存在密切联系，必须要引起高度重视[4]。

2 自身免疫性脑炎的分类

AE患病比例占脑炎病例的10%～20%[5]，按自身抗体分类主要有以下分类：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎为代表的神经元表面介导抗体（NSAb）与传统的Hu、Yo、Ri等肿瘤神经抗体不同，NSAb与肿瘤并无必然相关性。NSAb的来源除了卵巢畸胎瘤及小细胞肺癌等中枢神经系统以外的肿瘤可诱发NSAb的产生外，中枢神经系统单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒等感染也可诱发。带状疱疹病毒等感染也可诱发抗NMDAR-IgG合成，（NMDA）受体是由NRl与NR2（功能结构为NR2 B）组成的异聚体，其中NRl可与甘氨酸结合，NR2可与谷氨酸酯两个亚基结合。NRl与NR2结合成的受体亚单位具有明显药理活性并可与细胞内递质相互影响。NMDA受体的过度兴奋可引起神经细胞的兴奋毒性进而导致抗NMDAR脑炎[6]。临床特点：儿童、青年多见，女性多于男性；急性起病，一般在2周至数周内达高峰可有发热和头痛等前驱症状；主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等；CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等；实验室检查：脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300 mmH2O，脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性[7]。②抗LGll抗体相关脑炎，主要见于中老年，男性多于女性，多数呈急性或者亚急性起病，主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常，癫痫发作以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作（“起鸡皮疙瘩”感）多见；面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是该病特征性发作症状。血清和（或）脑脊液抗LGll抗体阳性[8]。③抗GABABR抗体相关脑炎，主要见于中老年，男性多于女性，急性起病，多在数天至数周内达高峰，主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态，少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。血清和（或）脑脊液抗GABABR抗体阳性[9]。④钾通道电压门复合物（VGKC）相关性脑炎。患者的血清中含有很高的钾通道电压门复合物的抗体，滴度在400 pmol/L以上。部分患者有感染的前驱症状[10]。⑤抗CASPR2抗体相关脑炎，该病罕见，临床特点如下：发病年龄中位数在60岁左右，临床表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。部分或者表现为肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋的表现，可伴有神经痛。莫旺综合征：由抗CASPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病，表现为肌颤搐、肌强直、精神行为异常、波动性谵妄、失眠、多汗、心律失常等自主神经功能障碍以及消瘦等，可以发生猝死。血清和（或）脑脊液抗CASPR2抗体阳性[11]。⑥抗IgLON5抗体相关脑病该病罕见。临床特点如下：发病年龄的中位数在60岁左右，以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。基因检测：HIA-DRBl’1001和（或）HLADQBl*0501异常。可见神经元丢失与tau蛋白沉积。

3 自身免疫性脑炎神经影像学及电生理异常

AE患者MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2，或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病，大脑白质或者脑干受累[12]。脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。急少数患者在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见。F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。

4 自身免疫性脑炎脑脊液异常

AE患者脑脊液白细胞增多（＞5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性[13]。确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。

5 自身免疫性脑炎的诊断标准及诊断技术发展现状

包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4方面。①进行全面详细的分析和观察临床表现是针对最为基础的一个方面，也是提升诊断效果的关键。脑炎症状观察诊断主要是结合患者是否存在的临床表现：急性或者亚急性起病（＜3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状进而确定其是否是该类患者。②辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。③确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）与基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。④合理地排除其他病因，如代谢性与中毒性脑病，桥本脑病，CNS肿瘤：尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤等、转移癌。遗传性疾病：包括线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。

6 自身免疫性脑炎治疗方案现状

AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者[14]。作为一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）适用于多数患者。对重症患者可以重复使用免疫球蛋白。精神症状的控制可以选用奥氮平、喹硫平等，免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物[15]。AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如丙戊酸、拉莫三嗪等。恢复期AE患者一般不需要长期维持癫痫治疗。

7 总结与展望

自身免疫性脑炎的危害性极为严重，因此，针对自身免疫性脑炎临床表现及临床诊断、治疗等进行详细全面的分析和探讨就显得极为必要，这对降低自身免疫性脑炎病害的死亡率乃至危害性具有极强的作用和价值。在未来的研究中，影像学检查与血清生物标志物检测也势必为AE的诊断及预后评估提供更多证据，也将是临床研究热点。

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