非酒精性脂肪肝病进展中白介素的促炎机制研究

卫星 李明 谭国群

【摘要】 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一， 属于肝脂肪变性（NAFL）和脂肪性肝硬化（NASH）之间的过渡型的病理类型。目前普遍认为， 炎症是导致NAFLD的一个重要而不可忽略的发病诱因。最新研究发现， 白介素（IL）-17及其家族成员和网络式的信号通路， 通过诱发炎症和导致脂质代谢异常， 成为NAFLD的新的发病机理之一。肥胖人群， 辅助性T 细胞17（TH17）细胞有明显增多趋势， 同时IL-17也是高表达的， 反之， 减少该类细胞或者基因敲除IL-17基因， 可以减少炎症发生和患者体重增加。

【关键词】 白介素17；炎症；非酒精性脂肪肝病；肥胖

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.10.111

【Abstract】 Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is one of the most common chronic liver diseases， and it is a transitional pathological type between hepatic steatosis （NAFL） and fatty liver cirrhosis （NASH）. It is widely believed that inflammation is an important and non negligible cause of NAFLD. Recent studies have found that interleukin （IL） -17 and its family members and network-like signaling pathways have become one of the new pathogenesis of NAFLD by inducing inflammation and leading to abnormal lipid metabolism. The T helper cell 17 （TH17） cells in the obese population were significantly increased， and IL-17 was also highly expressed. On the other hand， reducing this type of cell or knocking out the IL-17 gene can reduce the incidence of inflammation and increase the weight of the patient.

【Key words】 Interleukin 17； Inflammation； Non-alcoholic fatty liver disease； Obesity

自20个世纪80年代， 随着社会经济的极大地改善， 肥胖变得流行起来， 已经由当时约8.57亿增长到2013年的21亿。

虽然仍缺乏有效治疗肥胖的方案， 但是通过饮食控制和加强锻炼， 可以达到减肥的目的。医学治疗肥胖的机理， 主要是通过减少能量摄入， 或减弱大脑的中枢饱腹感， 或通过降低肠道吸收而达到减肥目的， 这些方法的缺点是， 要么因为其副作用大， 要么因为效果不明显而未能够长期坚持， 而没有达到预期治疗目的。

从病理生理的角度讲， 肥胖涉及到各种不良后遗症， 包括代谢综合征、Ⅱ型糖尿病、血脂异常、NAFLD、动脉粥样硬化性心血管疾病、老年痴呆症以及各种癌症等。这些后遗症的共同特点就是， 肥胖相关的炎症是一个不可忽略的重要因素。肥胖动物模型的研究同样表明， 在脂肪组织中存在着广泛的炎症反应[1]。通过诸如激活JNK激酶和IKKβ/NF-κB信号通路而诱导炎症反应， 可表现为直接诱导胰岛素抵抗而诱发肥胖[2]。此外， 应用免疫学方法或其他方法去除这些促炎细胞因子， 却可以改善这些细胞对胰岛素的敏感性[3]。

脂肪细胞缺氧、内质网（ER）应激、细胞死亡、肥胖相关的肠道微环境的变化等炎症诱因， 在肠道通透性改变和代谢产物的毒副作用持续刺激下， 高脂肪饮食中过多的游离脂肪酸和低密度脂蛋白（LDL）对固有免疫信號的不良活化作用， 最终使肠道菌群代谢产物发生变化[4]， 或在组织损伤和炎症时活化的内源性配体， 如纤边蛋白外结构域A[高迁移率族蛋白B1（HMGB1）]等炎症发生的诱因， 与正常人群对比， 肥胖体质更易被激活而诱发炎症， 造成脂肪细胞死亡、促炎细胞因子和趋化因子异常增多， 巨噬细胞聚集到白色脂肪组织， 造成脂肪组织的结构重塑， 炎性巨噬细胞极化， 促炎介质的放大作用， 均加速免疫细胞浸润[5]， 如中性粒细胞、树突细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞。

1 NAFLD

NAFLD是慢性的肝脏功能渐近性失调病理过程， 即NAFL（良性的肝脂肪堆积）再到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）， 甚至肝硬化。随着肥胖的快速增长和对丙型肝炎治愈率的提高， NASH将会成为肝移植的主要原因[6]。目前， 有关NASH的发病机制研究， 主要存在多级反应假说， 即肝细胞内甘油三酯蓄积， 使肝细胞对下游代谢信号的敏感性增高， 同时， 在其他促炎信号介导因子， 如脂肪毒性、依赖P450或依赖于NADPH氧化酶的活性氧（ROS）， 纤维化， 肠道微生态改变， 促炎调节因子的产生等作用下， 使炎症更倾向于向疾病的方向发展。

毋庸置疑， 机体自然的免疫反应亦是不可忽略的， 反应迟缓或反应强度不够， 都不足以起到对细菌、真菌和病毒等的抵御作用；反应过强， 又容易对自身组织造成伤害， 如类风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病、牛皮癣和炎症性肠病等自身免疫性疾病[7]。然而， 自身免疫功紊乱使促炎细胞因子合成与分泌异常[8]， 如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、γ-干扰素（IFN-γ）、IL-1β、IL-23、type I IFNs等炎性细胞因子异常增多。正常情况下， 适量的上述免疫调节因子对维持正常肝细胞和肝内微环境稳定是必不可少的。当调节失控时， 这些因子的异常产生， 促进了肥胖和NAFLD的发生， 以及各种并发症， 如肝炎， 肝纤维化和肝细胞损伤[9]。

2 IL-17信号通路

该信号通路， 主要包涵一系列具有促炎特性的小分子， 主要有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F

等。其中IL-17A的产生， 主要发生在皮肤、粘膜组织和肝脏， 是最主要的调节因子之一[10]。Th17细胞， 是功能高度分化的效应CD4 + T细胞的子集细胞， 主要产生IL-17A和IL-17F细胞因子。与其他细胞因子一样， IL-17以及家族成员， 其生物效应的特异性取决于信号受体复合物的形成并发挥作用[11]， 如IL-17A受体（IL-17RA）和IL-17C受体（IL-17RC）亚单位形成异质二聚体复合物， IL-17B与IL-17B受体（IL-17RB）亚基结合， IL-17E受体（IL-17RE）和IL-17RA组成的异质二聚体， 这些复合物在激活相关的信号通路后产生炎症效应。

IL-17RA/IL-17RC异质二聚体， 可以激活MAPK和NF-kappa-B信号通路， 还可通过内皮细胞、上皮细胞和成纤维母细胞等诱导炎性细胞因子[12]， 如中性粒细胞动员因子和趋化因子产生， 如IL-1、IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、CXCL1（KC）、CCL2[单核细胞趋化蛋白（MCP）-1]、CXCL2（MIP-2）、CCL7（MCP-3）和CCL20[巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-3A]等。因此， IL-17A主要在粘膜发挥抗菌和修改损伤细胞的作用。此外， 促炎细胞因子和促白细胞聚集的细胞因子的产生， 或者通过IL-17的生物学效应， 或者通过G-CSF与其受体作用后的放大效应扩大对线粒体的损伤， 促进细胞凋亡和坏死[13]。

3 IL-17信号通路与肝脏疾病

肝损伤鼠模型研究表明， 遗传性缺失IL-17RA或IL-17A， 或抗体参与的对IL-17A的中和反应， 可避免由刀豆蛋白A诱导的肝炎的发生。然而， 外源性的IL-17A或通过质粒诱导IL-17过表达， 均表现为可导致肝坏死和恶化刀豆蛋白A诱导的肝损伤[13]。相反， 使造血干细胞缺失IL-17A或遗传性地缺失IL-17RA， 都有效地减弱了肝胆管结扎引起的肝损伤和四氯化碳诱导的肝损伤， 而且在一定程度上抑制促炎因子的表达和减少肝纤维化的发生[14]。

针对肥胖人群和鼠模型的研究表明[15]， 脂肪组织中炎症细胞浸润， 而且存在Th17基因表达而表达为过表达的IL-17A细胞因子的生物学效应， 遗传性缺失IL-17A的鼠表现为体重增加， 糖代谢减低。然而， 饮食诱导又可使缺失IL-17A的鼠体重增加， 甚至发生NAFL， 同时又表现为抑制了糖代谢障碍的发生和缓减NAFL到NASH的进展， 缓减肥胖鼠模型在脂肪酶（LPS）刺激下对肝脏的损伤。

4 IL-17信号通路在肥胖和非酒精性肝病中的作用

4. 1 肠道微生态失衡与IL-17信号通路 近年来， 肠道微生态失衡在疾病发生发展中的作用已经引起研究者们的注意， 即对肠道菌群与自身免疫系统的关系， 以及与肥胖（和）或者NAFLD的发生与发展的关系的关注。饮食诱导实验动物模型研究结果表明， 肠道微生态失衡是肥胖发生的一个必要条件， 一个潜在的分子机制就发生IL-17信号通路被异常激活， 而肠道微生物群具有调节Th17细胞生物功能的作用。Schneider等[16]研究已经发现一群肠道微生物， 即分节丝状菌（segmented filamentous bacterium， SFB）， 在调节肠道Th17细胞分化中起重要作用， 比如对2型糖尿病， 自身免疫性关节炎， 肝炎。其中有一种梭状菌（与SFB有亲缘关系， 高表达IL-17）是肝硬化患者病情恶化的一个独立的危险因子。携带SFB的单克隆鼠， 在饮食诱导或遗传诱导（瘦素受体缺失的鼠）肥胖的动物模型中， 表现为可加速肝细胞损伤[17]。

相比之下， 无菌小鼠的肠道缺乏Th17细胞， 可以降低肥胖相关的肝细胞损伤程度。通过对人类标本中激活IL-17信号通路中某些SNP位点（如STAT4和RORA）， 结果显示， 同步地增加了肝胆疾病标志物水平， 如肝脏中性粒细胞浸润， 而肝脏内中性粒细胞与淋巴细胞比率增加， 是肥胖与NAFLD发生时组织病理特点之一[18]。肝细胞作为肝脏的主要的结构和功能细胞， 异常活跃的IL-17A促进了肝细胞脂肪蓄积和肝源性细胞因子的产生， 肥胖与NAFLD病程中， 肝脏代谢功能明显降低， 游离脂肪酸释放增加促使甘油三酯在肝细胞内合成和储存增多， 远超过了肝脏细胞的代偿功能， 这成为NAFLD发生的一个重要标志[19]。

4. 2 肝星狀细胞（hepatic stellate cells ， HSCs） 肝星状细胞， 主要功能就是产生细胞外基质（ECM）， 但是异常增多的ECM， 容易导致肝纤维化， 甚至肝功能失调。肝组织内的其他细胞产生的细胞因子（如IL-8、MCP-1和TGF-β）， 增加了肝脏纤维化发生的几率， 如枯氏细胞（kupffer cells）（产生TNF-α、TGFβ和MCP-1）[20]， 中性粒细胞（产生IL-17、ROS）， 以及Th17细胞产生的IL-17。酒精性肝炎患者体内， 高表达的IL-17RA可通过肝星状细胞激活IL-18[21]， 作用于IL-17及其信号通路， 促进了中性粒细胞聚集。此外， 肝胆管结扎或者CCl4诱导的实验鼠模型研究， 表明活化的IL-17A通过诱导STAT3信号通路上游的大分子， 激活并促进ECM异常增多[22]。

4. 3 枯氏细胞 枯氏细胞是巨噬细胞系中较固定的细胞群体， 约占到肝脏非实质细胞的20%[23]， 起到维持肝脏内在平衡的作用。NAFLD动物模型研究发现， 减少枯氏细胞， 可以缓减NAFLD的病理进程。正如肥胖发生时有巨噬细胞浸润到肝脏组织和脂肪组织一样， 枯氏细胞被认为通过促炎信号通路（如JNK1、TNF-α、IL-6、IL-2等）[24]激发了肝脏疾病的发生发展， 例如通过产生ROS， 并且活化肝星状细胞， 驱动纤维化的进展。髓细胞缺失的肥胖模型小鼠发生了不同程度的肝硬化， 与对照组相比， 对照组避免了肝炎症浸润和肝细胞胰岛素抵抗[25]， IL-17A可刺激枯氏细胞产生大量细胞因子（如IL-6、TGF-beta、TNF-alpha）产生。体内IL-17激活枯氏细胞在各种肝脏疾病中都表现出明显的作用， 如Con-A诱导的肝脏损伤的小鼠模型[26]中， 枯氏细胞IL-17RA表达上调， 而通过化学抑制剂（如gadolinium chloride）抑制枯氏细胞反而减弱肝损伤进展。IL-17A激活枯氏细胞促进了炎症发展， 在缺血再灌注损伤小鼠模型中导致的肝内中性粒细胞聚集和肝损伤中可以观察到[27]， 使胆管结扎的模型小鼠的肝纤维化加重。因此， IL-17在NAFLD病理过程中， 通过活化枯氏细胞而发挥着重要作用。

4. 4 NK细胞 NK细胞占到肝脏组织中淋巴细胞的1/3， 是肝脏IFN-gamma的主要生产者， 也是肝脏内源性的可致损伤、纤维化和肝再生的主要免疫细胞。在四氯化碳诱导肝损伤的模型小鼠， NK細胞通过直接杀死活化的肝星状细胞或通过IFN-gamma抑制肝星状细胞诱导的肝纤维化[28]。此外， NK细胞也可以产生IL-17A， IL-17A缺失后， NK细胞的功能受到抑制， 且可以诱导肝损伤， 在TLR-3诱导的肝炎模型中。肥胖可导致外周血中NK细胞减少或者是活性减弱。最新研究表明， 肝脏组织中NK细胞产生IFN-gamma， 可促使肝细胞死亡和促进NAFL进展到NASH过程[23]， 然而， 是否存在其他NK细胞亚型参与了这些病理过程， 还不确定， 有可能NK细胞在其中发挥着保护作用或促炎作用在NAFLD过程中。

NK细胞， 肝脏组织中主要的免疫细胞， 这些细胞可以相对固定地产生一类细胞因子， 如TNF-alpha、IFN-gamma和IL-17A， 在甲状腺抗原刺激后产生， 或通过在枯氏细胞和肝脏细胞表面表达CD1d而实现[28]。NKT细胞成参与调节肝脏炎症和纤维化反应， 在病毒性肝炎和自身免疫性肝病， 以及肝脏恶性肿瘤中已经找到证据。Yan等[13]利用Con-A诱导的肝脏损伤动物模型研究表明， NK细胞可促使IL-17A产生， 并激活枯氏细胞， 加速肝细胞损伤。

肝脏组织中数量最大的淋巴细胞就是T淋巴细胞， 经典的T细胞（CD4或CD8+）在维持肝脏正常功能起到核心作用， 尤其CD8 T细胞， Th1、Th2亚群， 调节T细胞和γδT细胞。然而， CD4 + T辅助亚型， 是产生IL-17的主要细胞。Th17功能参与调节多种人类肝脏疾病， 包括酒精性脂肪肝脏疾病、病毒性肝炎、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化。T细胞通过STAT3信号通路激活， 可以促使Th17细胞水平增加和来自其他组织或细胞的IL-17生产[29]。

4. 5 中性粒细胞 中性粒细胞是肝细胞疾病重要的介质细胞， 中性粒细胞聚集， 可加速对肝细胞有损伤作用的细胞因子的产生并发挥作用， 如致肝局部缺血性损伤、内毒素血症、败血症和酒精性肝炎， 也会产生ROS， 或释放蛋白酶颗粒、髓过氧化物酶、组织蛋白酶， 这些物质可以改变肝脏细胞、内皮细胞、枯氏细胞和星状细胞等细胞的功能而诱发炎症、线粒体损伤、细胞坏死或死亡等。在NAFLD病生病理过程中， 中性粒浸润成为NAFL和NASH最明显的病理状态特点[30]。IL-17的生物学作用表现为通过使中性粒细胞聚集并产生细胞因子， 诸如CXCL1， 造成肝细胞损伤和ROS（髓过氧化物酶）合成并释放， 在肝脏局部缺血-再灌注损伤动物模型中已经证实[31]， 至少存在一个白细胞亚型， 可以表达IL-17RA和IL-17RC亚单位， 这些配体是中性粒细胞在促进肝脏细胞损伤的必要条件之一。这些数据表明， 非常有必要更深入的研究， 针对IL-17信号在NAFLD的病生病理中的作用。

5 讨论

关于IL-17信号通路， 目前认为， 在NAFLD发病过程中， 过多的IL-17A直接作用于肝脏实质细胞和（或）免疫细胞， 通过放大作用， 最大化促炎趋化因子和细胞因子的作用， 导致免疫细胞浸润和ROS的生产。

尽管近年来发表文献数据结果， 已经表明IL-17信号通路在NAFLD发病机制中起着非常重要的作用。但是， 仍然有诸多疑惑有待更深层次的研究和数据支承。具体而言， 比如如何准确定义IL-17家族其他成员的的功能（如IL-17C、IL-17B、IL-17D和IL-17F）或与其相对应的信号受体（如IL-17RC、IL-17RB、IL-17RE）的作用机制的阐述， IL-17产生的个体位点的确认， 主要的产生细胞群的组织分布， IL-17家族受体表达细胞群， 以及NAFLD组织中免疫细胞浸润的具体机制， 肠道微生物微环境中IL-17信号通路中的激活机制等。更重要的是， 要完成这样的研究， 需要借助于其他科学知识和大分子研究的新技术， 如条件基因敲除， 转基因小鼠及细胞系的培育， 高效且明确的中和抗体的制备和特定化学抑制剂的应用等。人工基因突变的技术， 对IL-17信号通路（如关键的因子， IL-17F、IL-17RA、IL-17RC）以及和Th17效应子（如STAT3、TYK2、IL-12B、IL-12RB、DECTIN1、CARD9、STAT1、AIRE、ACT等）的机理或功

能逐渐明确， 有望成成为新的治疗新靶点[32]。比如利用IL-17A或IL-17RA特定抗体（Ixekizumab、Secukinumab和Brodalumab）治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎， 已经进入到最后阶段的临床试验和标准治疗二期试验， 试验结果是安全和有效的。值得注意的是， 如果能在细胞和分子机制水平有针对性地对IL-17信号通路在NAFLD发生发展作更充实的研究， 那么NAFLD的预防就指日可待了。

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[收稿日期：2018-01-30]