马来酸依那普利片的制备工艺研究

2018-04-13王紫华

当代医药论丛 2018年1期

王紫华

〔上海现代哈森（商丘）药业有限公司，河南商丘 476000〕

马来酸依那普利是一种不含巯基的二代血管紧张素转换酶抑制剂。该药主要用于治疗原发性高血压，具有药效持久及副作用小等优点[1]。马来酸依那普利由美国默克公司研制成功，于1985年获得美国FDA批准应用于临床，并于1993年在我国获准生产及上市。在本文中，笔者主要研究马来酸依那普利片的制备工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器

本研究中所用的仪器为：BP211D型电子天平（由赛多利斯公司生产）、ZP-37D型旋转式压片机（由上海天驰制药机械公司生产）、FT-2000型脆碎度检查仪（由天津市矽新科技公司生产）、高效液相色谱仪（包括LC-10ATVP泵和SPD-10AVP紫外检测器，由岛津公司生产）、ZRS-8G型智能溶出试验仪（由天津大学无线电厂生产）、GC-900C型气相色谱仪（由上海天普分析仪器公司生产）。

1.2 试药

本研究中所用的试药为：马来酸依那普利原料药（批号为10010341，纯度为99.5%，自制）、马来酸依那普利对照品（批号为100705-200902，纯度为99.8%，由中国药品生物制品检定所提供）、依那普利拉（批号为100706-200401，由中国药品生物制品检定所提供）、依那普利双酮（批号为100707-200401，由中国药品生物制品检定所提供）。辅料为：乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

1.3 方法

1.3.1 马来酸依那普利片中相关物质含量测定方法的建立

参照《中国药典》2010年版（二部）中关于马来酸依那普利片的质量评定标准和《中国药典》2010年版（二部）附录的“高效液相色谱法”测定马来酸依那普利片中相关物质的含量[2]。

1.3.2 处方设计与筛选

1.3.2.1 制剂规格的选择马来酸依那普利片（Enalapril Maleate Tablets，商品名为“悦宁定”，规格为10 mg/片），化学名为N-〔（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。参照临床常用的给药剂量，拟定该药的规格为10 mg/片。

1.3.2.2 处方设计与筛选根据马来酸依那普利片的理化性质，参考FDA公布的马来酸依那普利片的说明书并查阅相关的文献资料对马来酸依那普利片的处方进行设计与筛选[3-4]。该药为普通制剂，故选择常用的乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁等辅料与主药（马来酸依那普利原料药）按不同的比例组成基础处方（本研究中共组成3种处方）。用这3种处方分别制备出马来酸依那普利片，然后评价3种样本外观的光洁度、颗粒的流动性、脆碎度、崩解的时限等指标，对这3种处方的优劣进行综合评价[5]。

1.3.2.3 辅料与主药的相互作用参照《中国药典》2010年版（二部）附录的原料药与药物制剂稳定性试验的指导原则，将主药（马来酸依那普利原料药）分别与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁按一定的比例进行混合（由于乳糖、微晶纤维素的用量较大，故将主药与乳糖、微晶纤维素按1∶5的比例进行混合。由于其他辅料的用量较小，故将主药与其他辅料按20∶1的比例进行混合）。对制备出的样品进行影响因素试验（进行高温、高湿、强光照射试验），并于试验的第10 d测定样品的性状、成分及相关成分的含量。试验的结果显示，马来酸依那普利片的性状、成分及相关成分的含量均符合《中国药典》中的相关规定。这表明本研究选择的辅料与主药不发生相互作用，符合该处方的工艺要求。

1.3.2.4 详细的制备工艺本研究中制备马来酸依那普利片的具体工艺流程是：1）按照马来酸依那普利片的处方量称取适量的马来酸依那普利原料药、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁备用。2）配制浓度为5%的聚维酮K30-60%乙醇溶液（粘合剂）备用。3）将马来酸依那普利原料药与微晶纤维素按等量递加法混合均匀，用18目筛对混合物进行筛选，然后于其中加入乳糖和羟丙纤维素，并将其混合均匀。在上述混合物中加入适量的粘合剂，制成软材。用18目尼龙筛对软材进行筛选，将其制成湿颗粒。将湿颗粒置于GFG-120型高效沸腾干燥机内，在40℃～50℃的环境下通风干燥30 min，得到干颗粒。用16目尼龙筛对干颗粒进行筛选，得到整粒。在整粒中加入硬脂酸镁，并将其混合均匀。检验上述颗粒的性状、成分、相关成分的含量及干燥后的失重情况等，然后计算出压片重。4）将上述颗粒压制成白片。

2 结果

2.1 用3种处方制备出的马来酸依那普利片的质量

本研究中用3种处方制备出的马来酸依那普利片的质量均较好。其中，用处方2制备出的马来酸依那普利片其外观的光洁度更好、颗粒的流动性更佳、脆碎度更合适，且崩解的时限在10 min以内。故将处方2作为本文的研究处方。详见表1。

表1　用3种处方制备出的马来酸依那普利片的质量

2.2 对用处方2制备出的马来酸依那普利片的质量进行分析和研究

根据处方2制备出3批马来酸依那普利片（批号分别为10032101、10032102、10032103，批量为每批1万片），并对这3批样本的质量进行分析和研究。

2.2.1 脆碎度检查参照《中国药典》2010版（二部）附录的片剂脆碎度检查法对这3批样本的脆碎度进行检查，结果显示，这3批样品的脆碎度分别为0.14%、0.13%、0.11%，均不超过1%，其脆碎度符合《中国药典》中的相关规定。

2.2.2 含量均匀度检查参照《中国药典》2010版（二部）附录的含量均匀度检查法对这3批样本的含量均匀度进行检查，结果显示，这3批样品的含量均匀度分别为7.58、7.64、6.96，均不超过15.0，其含量均匀度符合《中国药典》中的相关规定。

2.2.3溶出度检查参照《中国药典》2010版（二部）附录的溶出度测定法对这3批样本的溶出度进行检查，结果显示，这3批样品的平均溶出度分别为97.75%、98.27%、97.28%，均超过75%，其溶出度符合《中国药典》中的相关规定。

2.2.4 有关物质检查参照《中国药典》2010版（二部）中的相关质量评定标准和附录的高效液相色谱法对这3批样本中有关物质的含量进行检查，结果显示，这3批样品中依那普利拉的含量分别为0.068%、0.073%、0.069%，均不超过1.5%，其依那普利拉的含量符合《中国药典》中的相关规定；在这3批样品中均未检出依那普利双酮，其依那普利双酮的含量符合《中国药典》中的相关规定；这3批样品中单项杂质的最大含量分别为0.011%、0.011%、0.014%，均不超过0.5%，其单项杂质的含量符合《中国药典》中的相关规定；这3批样品中总杂质的含量分别为0.080%、0.093%、0.086%，均不超过3.0%，其总杂质的含量符合《中国药典》中的相关规定。

2.2.5 残留溶剂检测本研究中制备马来酸依那普利片所使用的粘合剂中含有浓度为60%的乙醇溶液。按照相关的技术指导原则[6]对这3批样本进行乙醇残留检测，结果显示，在这3批样品中均未检测出乙醇。

2.2.6 稳定性考察参照《中国药典》2010版（二部）附录的原料药与药物制剂稳定性试验的指导原则，对其中的1批样本（10032101）进行影响因素试验，对这3批样本均进行6个月的加速试验及9个月的长期试验，结果显示，这3批样本的性状、溶出度及相关物质的含量等均未发生明显的变化，其稳定性符合《中国药典》中的相关规定。