中性粒细胞/淋巴细胞比值、红细胞分布宽度与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关分析

朱春明，张鹤，郑锐

（中国医科大学附属盛京医院呼吸内科，沈阳 110022）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 是具有高发病率、高死亡率的呼吸系统疾病，据统计，COPD目前位居全球死亡原因第4位，且将在2020年升至第3位［1］。COPD逐渐被认为是系统炎症和肺外表现共同构成的系统性疾病［1］。虽然系统炎症是基于中性粒细胞介导的先天免疫还是淋巴细胞介导的获得性免疫目前尚不清楚，但外周血中免疫相关细胞的数目与比值确实可以反映机体的炎症状态［2］。

外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值 （neutrophil to lymphocyte ratio ，NLR） 是临床常用的炎症标指标。研究［3-4］表明，COPD患者NLR水平显著高于正常人群，且急性加重期与稳定期NLR的差别亦具有统计学意义。红细胞分布宽度 （red cell distribution width，RDW） 是一种快速、低廉、易取得的检验指标，可与NLR在血常规检验中同时获取，既往研究［5］发现红细胞膜异型性及红细胞生成改变所致的RDW升高与潜在的慢性炎症相关。本研究探讨NLR、RDW与COPD患者急性加重及病情严重程度相关性，为NLR与RDW指标评估患者病情提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集 2015年10月至 2016年10月本科室住院及门诊就诊的243例COPD患者，其中住院急性加重期145例（AECOPD组），男79例，女66例，平 均 年龄 （72.4±9.9） 岁。同时，参照2013年中华医学会COPD诊治指南中不同气流受限程度肺功能分级［2］，根据既往稳定期肺功能结果，将急性加重期患者分为GOLD1～4 4个亚组，GOLD1 11例、GOLD2 56例、GOLD3 60例、GOLD4 18例。门 诊COPD稳 定 期患者98例 （稳定期组） ，男41例，女57例，平均年龄（70.8±8.5） 岁；所有患者均严格参照2013年中华医学会COPD诊治指南诊断标准诊断［2］，急性加重期为呼吸道症状急性恶化且需要额外治疗；急性加重恢复期为急性加重患者经临床评估症状稳定且达到出院标准；稳定期为症状相对稳定或轻微维持＞3个月且日常治疗药物及剂量不需要调整。排除合并有肺炎、哮喘、支气管扩张、心血管疾病及恶性肿瘤患者。选取本院同期200例健康体检者作为对照组，男100例，女100例，平均年龄 （71.4±8.9） 岁。3组性别及年龄无统计学差异 （P＞ 0.05） ，吸烟史、饮酒史有统计学差异 （P＜ 0.05） ，见表1。

1.2 研究方法

表1 3组患者一般临床状况比较Tab.1 Comparison of the general clinical information of three groups

收集患者一般临床资料。AECOPD组入院后次日清晨首次空腹采血，完成相关化验检查；经治疗临床评估症状稳定进入恢复期后进行第2次采血完成化验检查。稳定期组及对照组患者均为就诊当日空腹采血。检测血常规、C反应蛋白 （C-reactive protein ，CRP） 、血气分析等指标。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，计数资料以频数 （百分比） 表示，不符合正态分布的连续变量，以中位数 （四分位间距） 表示；符合正态分布数据应用独立样本t检验；不符合正态分布数据应用Kruskal-Wallis秩和检验；相关性分析使用Spearman秩相关分析法。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床指标比较

结果显示，NLR指标4组差异均具有统计学意义 （均P＜ 0.05） ，AECOPD组中的急性加重期、恢复期及稳定期组患者白细胞、中性粒细胞均高于对照组 （均P＜ 0.05） ；急性加重期淋巴细胞水平显著低于其他组 （均P＜ 0.05） ；CRP指标急性加重期显著高于恢复期 （P＜ 0.05） ，恢复期高于稳定期 （P＜ 0.05） 。RDW水平急性加重期显著高于恢复期、稳定期及对照组 （均P＜ 0.05） ，而恢复期、稳定期和对照组间差异无统计学意义 （P＞ 0.05） ，见表2。

2.2 GOLD1～4患者NLR、CRP、PaO2、RDW水平比较

结果显示，GOLD1～4亚组间NLR、CRP指标差异具有统计学意义 （P＜ 0.05） ，而RDW指标差异无统计学意义 （P＞ 0.05） ，与GOLD2组比较，GOLD3、4组PaO2指标差异有统计学意义 （P＜ 0.05） ，见表3。

表2 各组患者临床指标比较Tab.2 Comparison of the clinical indicators among three groups

2.3 NLR及RDW与FEV1%pred、 PaO2、 CRP指标相

表3 GOLD1～4亚组患者各项指标比较Tab.3 Comparison of the clinical indicators among four groups

关分析

结果显示，AECOPD组NLR与FEV1%pred、PaO2呈负相关 （r分别为-0.222、-0.265，均P＜ 0.05） ，与CRP、RDW呈正相关 （r= 0.290、0.184，P＜ 0.05） ；RDW与PaO2、 CRP、 FEV1%pred无相关性（r分别为-0.065、0.052、0.033，均P＞ 0.05） 。

3 讨论

研究［6］表明，COPD系统性炎症机制可能与系统氧化应激、内皮细胞功能改变、外周血促凝血因子浓度等方面因素相关；而高龄、药物作用及代谢异常也可能存在影响。尽管目前炎症机制并不明确，但CRP、白细胞介素6、白细胞介素8等［7］多种炎症标志物与COPD的相关性已经得到证实。NLR作为一种炎症标志物，已被证实对多种实体肿瘤 （肺癌、胰腺癌、乳腺癌等） 疾病的预后具有指向意义。同时，在心血管疾病、败血症诊治中的价值也得到证实［8-9］。本研究结果显示，NLR与COPD患者的病程存在相关性。

中性粒细胞介导的气道炎症是COPD病程的重要阶段，在由细菌感染引起的COPD急性加重期中性粒细胞会显著升高，但其升高并不仅仅存在于细菌感染情况下［10］；COPD患者大量中性粒细胞黏附于气道内皮细胞，并在白细胞介素8、白三烯B4等中性粒细胞趋化因子的作用下移行至呼吸道；细胞因子的刺激会使积聚在呼吸道的中性粒细胞数目增多，进而释放氧自由基及蛋白水解酶，最终导致肺泡塌陷和肺气肿［11］。

COPD患者肺组织可以在烟草、细菌、病毒及细胞外基质裂解产物的作用下产生获得性免疫，主要作用细胞为具有细胞毒性的CD8+细胞、Th1及CD4+细胞；肺组织CD8+T淋巴细胞数明显升高可以反映气流受限及肺气肿严重程度［12］，而CD8细胞被激活后可以释放穿孔蛋白和颗粒酶，诱导结构细胞凋亡［13］；KIM 等［14］研究证明CD8+细胞在COPD患者早期小气道结构重塑过程中起重要作用。另一方面，淋巴细胞减少与年龄、营养状态、代谢异常等存在相关性；研究［15］表明，COPD合并代谢综合征患者NLR水平高于无代谢综合征COPD患者及健康对照组。

XIONG等［16］研究发现中性粒细胞与淋巴细胞是COPD患者死亡的独立危险因素，但其相关程度弱于NLR；但LEE等［17］研究结果显示中性粒细胞、淋巴细胞计数与FEV1%pred均无明显相关性，而NLR却与FEV1%pred存在线性相关。因此认为NLR对COPD患者急性加重期、稳定期病情均有一定指导意义，而且在病情评估方面准确性优于单独应用中性粒细胞或淋巴细胞。

RDW可以反映红细胞体积的异质性，白细胞介素1、白细胞介素6，肿瘤坏死因子α等与应激反应相关的细胞因子可通过妨碍促红素作用来影响红细胞成熟，最终导致RDW增大，而这些细胞因子与COPD内在联系已被证实，因此，RDW升高可能与COPD患者系统性炎症反应及氧化应激相关［18］。

本研究结果表明，COPD急性加重期患者NLR值显著高于稳定期患者及健康对照组，急性加重得到有效治疗后NLR明显下降；对COPD急性加重期患者的亚组分析显示，患者NLR水平与FEV1%pred、PaO2及CRP存在相关性，可以反映患者的病情严重程度。RDW在COPD急性加重期明显升高，但与病情严重程度无明显相关性。本研究存在一定的局限性，如追踪同一患者不同病程进行比较可能意义更大，而NLR等相关指标对预测COPD急性加重事件发生的意义亦需要进一步研究。

综上所述，NLR作为中性粒细胞与淋巴细胞计数的综合指标，与白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数比较有更好的概括性，可以更准确反映COPD患者的疾病状态；RDW虽然与疾病严重程度无明显相关，但因其简便、快捷的特点也可以作为COPD患者急性加重期的监测指标。两者综合应用可以更准确评估患者的病程，因此具有较大的临床应用价值。

参考文献：

［1］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南 （2013年修订版） ［J］.中华结核和呼吸杂志，2013，36 （4） ：255-264. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

［2］ MANTOVANI A，CASSATELLA MA，COSTANTINI C，et al. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity［J］.Nat Rev Immunol，2011，11 （8） ：519-553. DOI：10.1038/nri3024.

［3］ FURUATE R，ISHII T，MOTEGI T，et al. The neutrophil to lymphocyte ratio is related to disease severity and exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease ［J］. Intern Med，2016，55（3） ：223-229. DOI：10.2169/internalmedicine.55.5772.

［4］ TAYLAN M，DEMIR M，KAYA H，et al. Alterations of the neutrophil-lymphocyte ratio during the period of stable and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patients ［J］. Clin Respir J，2017 ，11 （3） ：311-317. DOI：10.1111/crj.12336.

［5］ TERTEMIZ KC，OZGEN ALPAYDIN A，SEVINC C，et al. Could‘red cell distribution width’ predict COPD severity?［J］. Rev Port Pneumol，2016，22 （4） ：196–201. DOI：10.1016/j.rppnen.2015.11.006.

［6］ AGUSTI A，EDWARDS LD，RENNARD SI，et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD：a novel phenotype ［J］. PLoS One，2012，7 （5） ：e37483. DOI：10.1371/journal.pone.0037483.

［7］ De MORAES MR，DA COSTA AC，CORREA KDE S，et al. Interleukin-6 and interleukin-8 blood levels’ poor association with the severity and clinical profile of ex-smokers with COPD ［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2014，9：735-743. DOI：10.2147/COPD.S64135.

［8］ YOON NB，SON C，UM SJ. Role of the neutrophil-lymphocyte count ratio in the differential diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia ［J］. Ann Lab Med，2013，33（2） ：105-110. DOI：10.3343/alm.2013.33.2.105.

［9］ HAN YC，YANG TH，KIM DI，et al. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts long-term clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention ［J］. Korean Circ J，2013，43 （2） ：93-99. DOI：10.4070/kcj.2013.43.2.93.

［10］ BATHOORN E，KERSTJENS H，POSTMA D，et al. Airways inflammation and treatment during acute exacerbations of COPD ［J］. Int J COPD，2008，3 （2） ：217-229. DOI：10.2147/copd.s1210.

［11］ ROVINA N，KOUTSOUKOU A，KOULOURIS NG. Inflammation and immune response in COPD：where do we stand?［J］. Mediators Inflamm，2013，2013：413735. DOI：10.1155/2013/413735.

［12］ SAETTA M，DI STEFANO A，TURATO G，et al. CD8+T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease ［J］. Am J Respir Crit Care Med，1998，157 （3） ：822-826.DOI：10.1164/ajrccm.157.3.9709027.

［13］ PROKLOU A，SOULITZIS N，NEOFYTOU E，et al. Granule cytotoxic activity and oxidative DNA damage in smoking and non-smoking asthmatics ［J］. Chest，2013，144 （4） ：1230-1237. DOI：10.1378/chest.13-0367.

［14］ KIM WD，CHI HS，CHOE KH ，et al. A possible role for CD8+and non-CD8+cell granzyme B in early small airway wall remodelling in centrilobular emphysema ［J］.Respirology，2013，18 （4） ：688-696.DOI：10.1111/resp.12069.

［15］ YASAR Z，BUYUKSIRIN M，UCSULAR FD.Is an elevated neutrophil-to-lymphocyte ratio a predictor of metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease?［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19 （6） ：956-962.

［16］ XIONG W，XU M，ZHAO Y，et al. Can we predict the prognosis of COPD with a routine blood test?［J］. Int J Chron Obstract Pulmon Dis，2017，12：615-625. DOI：10.2147/COPD.S124041.

［17］ LEE H，UM SJ，KIM YS，et al. Association of the neutrophil-to-lymphocyte ratio with lung function and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease ［J］. PLoS One，2016，11 （6） ：e0156511. DOI：10.1371/journal.pone.0156511.

［18］ PIERCE CN，LARSON DF．Inflammatory cytokine inhibition of erythropoiesis in patients implanted with a mechanical circulatory assist device ［J］.Perfusion，2005，20 （2） ：83-90．DOI：10.1191/0267659105pf793oa.