应用中医药疗法防治化疗后骨髓抑制的研究进展

沈 璟，邓海滨

（上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科，上海 200232）

化疗是临床上治疗恶性肿瘤的有效手段之一，但可导致以骨髓抑制为主的一系列不良反应。恶性肿瘤患者在进行化疗后可发生不同程度的贫血、出血及感染等症状，导致其无法按时、足量地完成治疗，甚至可因发生严重的感染而死亡。目前，西医主要采用集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)、血小板生成素 (Thrombopoietin，TPO) 等治疗化疗后骨髓抑制。此类药物虽具有疗效确切、起效快、适应证广泛等优点，但也存在费用高、副作用多、疗效不持久等较多的缺点。中医药疗法强调整体观念和辨证论治，可全面调节人体内的阴阳、气血及脏腑功能，在治疗化疗后骨髓抑制方面具有理想的作用。本文主要对应用中医药疗法防治化疗后骨髓抑制的研究进展进行综述。

1 现代西医对化疗后骨髓抑制的研究进展

化疗药物能作用于肿瘤细胞增殖周期的各个不同环节，抑制肿瘤细胞DNA的分裂增殖能力，进而可起到抑制肿瘤生长或杀伤肿瘤细胞的作用。但是，化疗药物对人体内新陈代谢较活跃部分的正常细胞，尤其是骨髓造血细胞的伤害也相当明显。在进行化疗后，患者骨髓中血细胞前体的活性可明显下降，其骨髓三系细胞的计数也可发生不成比例的降低。患者可因白细胞( WBC) 、红细胞(RBC)、血红蛋白( Hb)及血小板( PLT)减少，尤其是白细胞（主要为粒细胞）明显减少而出现不同程度的贫血、出血及感染。

目前的临床研究证实，较易导致骨髓抑制的化疗药物主要为紫杉醇(PTX)、卡铂(CBP)、长春瑞宾(NVB)、依托泊甙(Vp-16)、替尼泊甙(VM-26)、柔红霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、巯嘌呤(6-MP)、甲氨喋呤(MTX)、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺(IFO)等。其中，依托泊甙(Vp-16)、甲氨喋呤(MTX)、环磷酰胺（CTX）等药物导致骨髓抑制的作用最显著。王大志等[1]调查了684例接受化疗的住院患者骨髓抑制的发生率与其所用抗肿瘤药物的相关性，结果证实，将这些患者所用的各类抗肿瘤药物按照导致骨髓抑制的几率由高到低进行排序，分别为烷化剂、抗代谢类抗肿瘤药、金属络合物类抗肿瘤药物、植物类抗微管药、抗肿瘤抗生素类药物。

刘秋菊等[2]对118例化疗后实体瘤患者存在的可能与骨髓抑制有关的危险因素分别进行单因素及多因素分析，结果显示，应用高剂量及高毒性的化疗药物、KPS评分≤60分、肿瘤发生骨转移、进行化疗前白细胞的水平低下、年龄因素、肝肾功能、肿瘤的分期、既往是否接受过化疗等因素均可对化疗后实体瘤患者发生骨髓抑制的程度造成一定的影响。

2 中医学对化疗后骨髓抑制的认识

2.1 化疗后骨髓抑制的病因病机

化疗后骨髓抑制患者可因白细胞、红细胞、血小板减少或全血细胞减少而出现乏力、头晕、气短、心慌、腰膝酸软、易感冒、自汗盗汗、畏寒肢冷、面色萎黄或苍白、发热等症状。因此，很多医家都将此病归为“虚劳”、“血虚”等证候的范畴。

2.1.1 脾肾两虚 血液的化生与五脏均有关联，与脾肾两脏的联系尤其紧密。肾为先天之本。肾藏精，精生髓，髓居于骨中而化生为血液，故有“血之源头在乎肾”之说。可见，肾是血液生成最主要的来源。脾为后天之本，气血生化之源。脾胃所化生的水谷精微是生成血液最基本的物质之一。先天之肾与后天之脾相互资生，肾中之精与脾胃中的水谷精微可共同生成血液。这就是“精血同源”的理论。《素问·生气通天论》中说：“骨髓坚固，气血皆从。”这进一步体现了骨髓与血液化生的密切联系。肾精盈满，骨髓充足，才能化血旺盛。吴荻等[3]经过临床观察后发现，化疗后骨髓抑制主要是由脾肾气虚所致。气虚精亏则血液不足，可导致血液瘀滞及诸多的病理变化。田卫卫等[4]认为，化疗后骨髓抑制的发生机制以脾肾亏损为本，以毒瘀互结为主要的病理环节。周永明[5]认为，化疗后骨髓抑制与再生障碍性贫血等血液系统疾病的发病机制有共通之处。肾主骨、藏精而可生髓化血，脾统血而可化生精微气血。《类证治裁》中说：“凡虚损多起于脾肾。”《张氏医通》中说：“人之虚，非气即血，五脏六腑莫能外焉，而血之源头在乎肾，气之源头在乎脾。气不耗，归精于肾而为精。精不泄，归精于肝而化清血。……胃气胜则诸病不生，纵有贼邪侵犯，气复自已。”脾胃及肝肾功能的协调在精血生化的过程中会起到至关重要的作用。对患者进行化疗常会引起胃肠道的不良反应，加重其脾胃的负担，影响其中焦斡旋。总之，脾肾亏损是导致化疗后骨髓抑制重要的病机之一。

2.1.2 药毒 现代中医学的观点认为，化疗药物虽然能够抑制或杀伤肿瘤细胞，但也会伤及患者体内正常的细胞，引发一系列的毒副反应，使“虚者更虚”。因此，《内经》中说：“大毒治病，十去其六……无使过之,伤其正也。”一些医家将化疗后发生骨髓抑制的原因归结为化疗药物中的毒性成分形成邪毒（药毒），侵害人体，使人体内阴阳气血受损及脏腑功能失调所致。蒋立峰等[6]认为，化疗后骨髓抑制可视作药毒侵袭机体后导致的阴阳失和、气血两虚及脏腑亏损。作为一种毒邪，化疗药物可直接侵害骨髓，导致肾精亏虚、精气耗伤，伤及人之根本，致使血液生化无源。而且，化疗药物的毒性成分还能损伤脾胃的运化功能，导致气血生化乏力。

2.1.3 血瘀 王振强等[7]将恶性肿瘤及化疗后骨髓移植的发生均归结于血瘀。恶性肿瘤是在正气亏虚的基础上发生癌毒内蕴，阻碍经络气血的正常运行，进而使血行不畅、血液瘀结所致。进行化疗虽能抑制或杀伤肿瘤细胞，清除癌毒，但也会进一步损伤恶性肿瘤患者体内的正气及肾中精气。气虚则无法推动血液的运行，进而可导致血瘀证。血瘀证患者的临床表现主要为疼痛、积聚包块、经血色黯、舌质紫暗等。王佳等[8]观察了肿瘤患者在接受化疗后其血液高黏状态的变化情况，结果发现，在接受化疗后其血液的高黏状态不仅没有减轻，反而在进一步加重。与未接受化疗的肿瘤患者相比，接受化疗后此病患者出现血瘀证的几率明显较多。刘丽荣[9]等发现，晚期肺癌与化疗后骨髓抑制的中医辨证分型之间存在一定的关联性。在化疗后骨髓抑制的临床证型中，气滞血瘀证最为多见，阴虚热毒证和气阴两虚证次之，而气虚痰湿证较为少见。总之，化疗后骨髓抑制的中医病机可概括为：人体受到癌毒的侵袭而导致正气亏虚，又经受药毒之侵害，导致脾肾亏虚，先天受损，后天不化，气血阴阳俱亏，最终引起虚实夹杂之证。

3 可防治化疗后骨髓抑制的中药

《素问·至真要大论》中说：“疏其血气，令其调达，而致和平。” 中医强调整体观念和辨证论治，主张全面调节人体内的阴阳、气血及脏腑功能。近年来，中医在防治化疗后骨髓抑制方面取得了一定进展。

3.1 用中药单药防治化疗后骨髓抑制

徐尚福等[10]在研究人参皂苷Rg1对环磷酰胺（CTX）所诱导的骨髓抑制模型小鼠骨髓功能的影响时发现，Rg1能够上调骨髓细胞CaSR和MAPK mRNA 的水平及相关蛋白的表达，并可上调骨髓细胞间液和外周血中SCF、SDF-1和IL-3的表达，进而可不同程度地恢复小鼠的骨髓功能。金锦梅等[11]在临床试验中发现，人参皂甙在合适的浓度下不仅能促进CD34+造血干/祖细胞的增殖，还能诱导其定向分化。吕艳等[12]发现，人参总皂甙具有增强红系造血功能的作用，其作用机制主要为促进促红细胞生成素的分泌及在转录水平上调节造血组织相应受体的表达等。张红梅等[13]发现，将黄芪不同的有效成分进行配伍（如将黄芪多糖与皂苷、黄酮相配伍）应用能够调节粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 、肿瘤坏死因子-β( TNF-β) 等造血正、负调控因子的表达，促进骨髓抑制模型小鼠粒系的造血功能。徐尚福等[14]经临床试验证实，黄芪多糖能够加速CTX诱导的骨髓抑制下造血干细胞的增殖，并可促进造血干细胞向外周动员并分化为外周血细胞，进而可改善血象。程建峰等[15]发现，在使用黄芪多糖后，受环磷酰胺毒性作用的模型小鼠其骨髓有核细胞数、外周血白细胞数均可明显增多，其存活率可明显增高。可见，黄芪多糖能够有效抑制环磷酰胺的毒性及使其诱导的小鼠骨髓有核细胞数和外周血白细胞数减少。李方方[16]发现，怀山药提取物可在一定程度上促进骨髓抑制贫血模型小鼠骨髓细胞中增殖细胞核抗原（PCNA）的表达及骨髓中有核细胞的增殖，进而可加快其骨髓造血功能的恢复。另一方面，此药可增加骨髓抑制贫血模型小鼠骨髓中凋亡抑制基因（Survivin）的表达，保护其骨髓细胞，防止其在接受化疗后发生骨髓细胞凋亡，促进其骨髓中有核细胞的增殖及骨髓造血微环境损伤的修复，进而可加快其骨髓造血功能的恢复。冯雪梅等[17]研究证实，制首乌总多糖能够显著上调骨髓抑制贫血小鼠脾脏中红细胞生成素受体（EPOR）和GATA-1mRNA的表达，进而可促进其造血功能的恢复。刘屏等[18]研究发现，儿茶素（鸡血藤中主要的活性成分之一）能诱导骨髓抑制模型小鼠脾细胞内IL-6 mRNA 和GM-CSF mRNA 的表达，促使其骨髓细胞跳出“G1期阻滞”且直接进入细胞增殖周期，加速其体内造血干/祖细胞的增殖和分化，进而可调控其造血功能。王东晓等[19]通过试验证实，鸡血藤中起到补血活血作用的主要物质为儿茶素。儿茶素能够促进骨髓抑制小鼠造血祖细胞的增殖，并可缓解其造血祖细胞的内源性增殖缺陷。张新胜等[20]研究了红景天苷对骨髓抑制贫血小鼠骨髓造血功能的影响。研究结果显示，红景天苷可增强骨髓细胞中基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的表达，增加其在骨髓造血微环境内的活性，加速骨髓微血管损伤的修复，强化造血干细胞增殖、迁移和分化的能力，进而可改善骨髓的造血功能。

3.2 用传统中药复方防治化疗后骨髓抑制

杨岚等[21]经试验证实，当归补血汤能上调骨髓有核细胞中抗凋亡基因Bcl-2 和促细胞增殖基因cmy-cmRNA 的表达，因此具有促进骨髓细胞增殖并抑制其凋亡的作用。严苏纯等[22]分别观察了应用当归补血汤汤剂及颗粒剂治疗骨髓抑制的效果。结果显示，这两种当归补血汤制剂均能诱导骨髓抑制小鼠外周血细胞和骨髓有核细胞的生成，并能提高体外培养造血祖细胞集落的产生率。进一步的研究证实，这两种当归补血汤制剂均能调节骨髓细胞中促红细胞生成素( EPO) 、粒细胞巨噬细胞刺激因子( GM-CSF) 及血小板生成素( TPO) 的表达，并可促使骨髓造血细胞从G0 /G1期加速进入G2 /M 期和S 期，进而可改善外周血象和骨髓象。罗海鸥等[23]发现，联用十全大补汤与5-Fu进行治疗可增加肝癌小鼠骨髓造血细胞中NF-KB的表达，抑制其中Caspase-3的表达，并能在一定程度上防止其发生白细胞计数减少。可见，十全大补汤能调控导致细胞凋亡相关的机制，对抗化疗药物5-Fu所致骨髓抑制。刘培民等[24]发现，以阿胶为君药的复方阿胶浆对肺癌具有一定的抑制作用，可有效缓解化疗所致白细胞减少、免疫力低下、体重下降、感染等不良反应。对接受化疗的荷瘤小鼠应用复方阿胶浆进行治疗可产生协同增效的作用，可明显延长其生存时间。

3.3 用现代中药制剂防治化疗后骨髓抑制

沈云辉等[25]研究了双黄升白颗粒对白细胞减少症模型小鼠骨髓细胞增殖及粒单系集落刺激因子(GM-CSF)生成的影响,并探讨其作用机制。结果显示，双黄升白颗粒能够促进白细胞减少症模型小鼠骨髓细胞的增殖,升高其血清中GM-CSF的水平，促进其脾细胞中GM-CSF蛋白的表达,升高白细胞的水平。王立芳等[26]研究了双黄升白颗粒对化疗后骨髓抑制荷瘤小鼠骨髓和肿瘤细胞周期进行双重调控的作用机制，结果显示，双黄升白颗粒能够促使试验小鼠的骨髓细胞越过G0 /G1 期，直接进入S 期, 加速正常细胞周期的进程,减慢肿瘤细胞周期的进程，上调骨髓中CDK4 、CDK6 与cyclin D1 的表达, 下调肿瘤组织中CDK4 、CDK6 与cy clin D1 蛋白的表达。因此，该药对骨髓抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠的细胞周期具有双重调控的作用,能够促进其骨髓细胞的增殖,抑制其肿瘤细胞的增殖。贾亮亮等[27]研究了地榆升白片对环磷酰胺所致骨髓抑制模型小鼠造血功能的保护作用。结果显示，地榆升白片能够显著增加此类小鼠外周血中白细胞的数量、骨髓中有核细胞的数量及骨髓中DNA的含量,恢复其骨髓中各期细胞的百分比。由此可见，地榆升白片对环磷酰胺所致骨髓抑制具有改善和恢复的作用。

4 用中医药疗法防治化疗后骨髓抑制的临床研究进展

王中奇等[28]将155例化疗后发生白细胞减少的肺癌患者分为治疗组（双黄升白颗粒组）和对照组（利血生组），为两组患者分别应用双黄升白颗粒或利血生进行2周的治疗或用药至其外周血白细胞计数≥4.0×109/L为止，然后观察其临床疗效及外周血白细胞计数及免疫功能的变化情况。结果显示，双黄升白颗粒是一种安全有效的中药升白制剂，能够有效治疗化疗后骨髓抑制所致外周血白细胞计数减少。张铭等[29]将131例辨证为精气亏虚证的恶性肿瘤患者随机分为两组，并研究用双黄升白颗粒防治化疗后骨髓抑制的安全性和有效性。结果显示，有补肾生髓之效的双黄升白颗粒能够拮抗骨髓抑制所致白细胞减少的发生，减缓其白细胞指标下降的速度, 升高其白细胞的水平，提高其对化疗的耐受性, 并可减轻其临床症状。可见，为接受化疗的精气两亏型恶性肿瘤患者应用双黄升白颗粒进行治疗可取得防治骨髓抑制的效果。

童康尔等[30]观察了对121例III～IV期非小细胞肺癌患者采用非小细胞肺癌一线化疗方案TP、GP或NP进行治疗后其发生骨髓抑制的情况及为其应用参麦注射液防治化疗后骨髓抑制的效果，结果显示，与不使用参麦注射液的患者相比，使用参麦注射液的患者在进行化疗期间其0～II度白细胞减少的发生率较高（P＜0.05）,但III～IV度白细胞减少的发生率较低（P＜0.05）。可见，参麦注射液在缓解晚期非小细胞肺癌患者接受化疗后发生的骨髓抑制方面具有一定的临床应用价值。

吴畑华[31]将辨证为脾气亏虚证的62例老年Ⅲ期及高风险Ⅱ期肠癌患者随机分为空白组和康艾注射液治疗组，在两组患者接受手术治疗后均采用xelox方案对其进行周期性规范化疗，在此基础上为治疗组患者在每次进行化疗期间均应用康艾注射液进行辅助治疗。在对两组患者进行首次化疗前、进行化疗4个周期后分别记录其血液指标、KPS评分、QLQ-C30评分及发生不良反应的情况。结果显示，为接受手术的脾气亏虚型老年结直肠癌患者采用xelox方案进行术后辅助化疗期间为其应用康艾注射液进行辅助治疗能显著提高其主观及客观生活质量，促进其白细胞、血红蛋白水平的增高，减轻其化疗后骨髓抑制及神经系统的不良反应（但不能明显改善血小板数减少、消化道症状及手足综合征等不良反应）。

黄智芬[32]等将60例晚期乳腺癌患者分为治疗组与对照组，为两组患者均采用相同的CTF方案进行化疗，在此基础上为治疗组患者加用参芪扶正注射液进行治疗，治疗21 d为1个周期，在治疗2个周期后评价其临床疗效。结果显示，为晚期乳腺癌患者应用参芪扶正注射液进行治疗可有效调节其细胞免疫功能，并可减轻其发生化疗后骨髓抑制的程度，增强其疗效，改善其临床症状，提高其生活质量，延长其生存期。

近年来，随着现代中药提取工艺的不断发展，中药注射液在治疗化疗后骨髓抑制方面显现出越来越重要的价值。段萍等[33]研究发现，在对恶性肿瘤患者进行化疗期间为其应用黄芪注射液进行辅助治疗可减毒增效，减轻化疗药物对其骨髓造血功能的损害，调节其机体的细胞免疫及体液免疫功能，防止其因发生过度的骨髓抑制而中断化疗。

单学赟等[34]将60例首次进行化疗后发生骨髓抑制的患者分为两组，为其单用G-CSF或联用G-CSF 与地榆升白片进行治疗，并对比观察其临床疗效。结果证实，地榆升白片能够诱导骨髓释放白细胞且能与G-CSF产生协同作用，提高患者体内中性粒细胞的水平，减轻其发生骨髓抑制的程度，降低其感染性并发症及化疗不良反应的发生率，而且用药的安全性及性价比均较高。陈婵娟等[35]在观察了早期联用G-CSF与地榆升白片对接受化疗后白细胞减少的患者进行升白治疗的有效性及安全性后认为，早期联用G-CSF与地榆升白片对其进行治疗能有效改善其白细胞减少的情况，保障其化疗的顺利进行,提高其生存质量，而且不会引起严重的不良反应。

廖湘晖等[36]观察了安多霖对进展期胃肠道肿瘤患者接受化疗后其免疫功能的影响。他们将40例进展期胃肠道肿瘤患者随机分为对照组（单纯化疗组）和试验组（化疗+安多霖组）。为对照组患者采用化疗方案FOLFOX4进行治疗，为试验组患者采用化疗+安多霖方案进行治疗。在两组患者接受化疗前1 d及接受化疗7 d后对其进行外周血 T淋巴细胞亚群及血常规检查，并对比分析其临床疗效。结果显示，化疗后试验组患者外周血 CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均高于对照组患者，其白细胞指标也高于对照组患者。可见，安多霖能有效增强接受化疗后进展期胃肠道肿瘤患者的免疫功能，并可改善其骨髓抑制的情况。

5 总结

化疗后骨髓抑制是一种多系统、多环节、多靶点的疾病。中医药疗法注重整体观念、辨证论治及个体化治疗。用中医药疗法治疗恶性肿瘤的目标不仅是杀灭癌细胞和缩小肿瘤病灶，更在于提高此病患者的生存质量，延长其生存期。目前，临床上关于应用中医药疗法防治化疗后骨髓抑制的研究仍较少。将来，我们应将动物实验研究和临床研究进行进一步的联动，对应用中医药疗法防治化疗后骨髓抑制的效果（尤其是如何提高疗效维持的时间及缩短治疗后各系细胞升高所需的时间）进行大样本、多中心的临床研究。