线粒体醛脱氢酶在酒精性心肌病发生、发展过程中的作用

苏停停，张 勇，王东琦

(西安交通大学第一附属医院心血管内科，陕西 西安 710001)

酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是心内科的常见病。相关的流行病学调查资料显示，近年来ACM的发病率呈逐年上升的趋势。目前临床上对ACM的发病机制尚未完全明确。有学者认为，乙醇的代谢产物乙醛与ACM的发生发展密切相关。人体内乙醛的清除主要借助于线粒体醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase ALDH2)。ALDH2可通过干扰乙醛代谢的方式减轻其毒性作用，从而可起到保护心肌细胞、抑制心肌重构的作用。本文对ALDH2在ACM发生、发展过程中的作用进行以下综述。

1 ACM概述

ACM是一种继发性心肌病。此病主要是由长期大量饮酒所致。此病患者的主要临床表现为心脏扩大、心功能不全、心律失常等[1-2]。近年来，ACM的发病率和致死率呈逐年上升的趋势。乙醛是乙醇在人体内代谢过程中产生的一种中间产物，具有较强的细胞毒性。有研究指出，乙醛与ACM的发生发展密切相关[3]。Guzzo-Merello等[4]研究发现，ACM患者若能在发病的早期严格戒酒，调整生活方式，其病情可自行缓解或痊愈；但若其继续饮酒，最终可导致其发生心力衰竭[4]。有研究资料显示，ACM患者发病后4年内的死亡率高达50%。ACM具有起病相对隐匿，早期无特异性临床表现等特点。目前临床上诊断此病的主要依据包括：1)有长期大量饮酒史或反复大量酗酒史(白酒150 g/d或啤酒4瓶/d以上，持续6～10年)。2)存在心脏扩大和心力衰竭[5-6]。3)存在心肌间质纤维化和心肌细胞溶解。有学者认为，乙醇及其代谢产物乙醛在ACM发生发展的过程中起到重要的作用。与乙醇相比，乙醛的细胞毒性更强。有研究表明，乙醛可直接或间接损伤心肌细胞膜的完整性，引起其氧化应激损伤，干扰钙离子的转运，抑制心肌细胞蛋白质的合成，从而可导致心肌细胞死亡[7-8]。乙醛在人体内的降解主要借助于ALDH2。ALDH2可将醛类物质脱氢成为相应的羧酸，最终可彻底将其氧化成二氧化碳和水，从而可减轻其对人体的损伤[9]。

2 ALDH2 概述

ALDH2是醛脱氢酶的亚型之一。与ALDH1、ALDH3和ALDH4相比，ALDH2与乙醛的亲和力更高，其将乙醛氧化为乙酸的能力更强。有学者认为，ALDH2在将乙醛氧化为乙酸的过程中发挥着无可替代的作用[10]。ALDH2是一种位于12号染色体编码基因、呈高度基因多态性的四联体蛋白，其基因多态性主要表现在12号外显子1510位基因点的突变。该基因点的突变可改变人体内酶的活性，在人体中主要表现为GG型(野生纯合型)突变、GA型(杂合型)突变和AA型(突变纯合型)突变。其中GG型突变对人体内酶活性的影响不大，而GA型和AA型突变可使人体内酶活性显著降低[11]。有研究表明，亚洲人ALDH2*2的突变率约为40%，而白种人及非洲裔美国人ALDH2*2的突变率仅为1%左右。存在ALDH2*2突变的人群因机体不能有效地降解乙醛，可导致乙醛在其体内的蓄积，从而可增加乙醛的毒性作用[7-8]。无ALDH2*2突变的正常人其体内的ALDH2能够有效地降解乙醛，从而可减轻乙醛对其心肌细胞的毒性作用，保护其心肌细胞[5,11]。

3 ALDH2 的保护作用

3.1 ALDH2与氧化应激反应

乙醇在进入人体后，在肝脏内会发生一系列的氧化应激反应。乙醇的中间代谢产物乙醛被认为是诱发氧化应激反应的主要因素。长期大量饮酒者其体内会蓄积大量的乙醛，从而可引起其静脉血管内皮细胞内氧自由基(ROS)的增多。ROS在人体内积累会产生细胞毒性，可破坏细胞膜及线粒体膜的脂质成分，引起脂质的过氧化反应，从而可诱发自由基的连锁反应[12]。ROS的累积可进一步抑制蛋白质的功能，破坏核酸和染色体的结构，并可在细胞色素P450催化环的作用下增加超氧阴离子和过氧化氢的生成，使线粒体的结构、功能受损[13-14]。有研究表明，乙醛可通过增加心肌细胞内活性氧含量的方式对其产生毒性作用；心肌细胞内的活性氧可通过提高氨基末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化的水平来激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信号通路，从而可促使心肌细胞凋亡[7,15]。有学者认为，乙醛的氧化应激作用弱于过氧化氢等强氧化剂；乙醛诱发ACM是一个长期、慢性的氧化损伤过程。相关的研究发现，乙醛导致的心肌细胞损伤可在ALDH2过表达的情况下显著减弱。Richter等[16]的研究表明，增加心肌细胞和脐静脉内皮细胞中ALDH2的过表达可显著减轻乙醛造成的氧化应激损伤，抑制因ROS水平上调激活MAPK信号通路所致的细胞凋亡，从而可起到保护心肌细胞的作用。

3.2 ALDH2与线粒体应激反应

乙醇及乙醛对细胞的毒性作用可直接或间接破坏细胞膜的完整性。人体内乙醛的蓄积可损伤细胞器，导致线粒体结构和功能的破坏，干扰三羧酸的循环，影响氧化代谢的进程。临床研究发现，乙醛的毒性作用可干扰脂肪酸的代谢，引起心肌细胞内三酰甘油、磷脂酰乙醇、脂肪酸乙酰酯的堆积。上述物质可直接破坏线粒体的结构，降低线粒体的生理活性，增加线粒体内的活性氧类物质，从而可导致其凋亡[17]。受损的线粒体在电镜下表现为肿胀、线粒体脊消失。有研究指出，线粒体受损可直接影响心肌细胞的结构和功能。相关的研究资料显示，选择性地激活线粒体ALDH2的表达，可显著减少醛超载对线粒体中活性氧及能量产生的影响。Ma H[18]、Duan J[19]的研究结果显示，与FVB小鼠相比，ALDH2转基因小鼠体内与线粒体应激相关蛋白(包括ERE1、EIF2、GRP78和CHOP)的表达被明显削弱。

3.3 ALDH2与Ca2+转运

心肌细胞内Ca2+的循环主要包括三个过程，即肌浆网Ca2+的释放、Ca2+的回摄及Ca2+的储存。上述环节中任何一步出错都会破坏心肌细胞内Ca2+的稳态，影响其正常的舒缩功能[20]。长期大量饮酒者其体内会出现乙醛的蓄积，而乙醛的慢性毒性作用可导致细胞膜及细胞器膜通透性的改变及酶活性的丧失，从而可影响到Ca2+的转运，使得细胞内Ca2+超载。心肌细胞内Ca2+的超载可引起除极和复极不均，传导减慢，干扰兴奋-收缩耦连，影响心肌的正常收缩功能[18]。Ca2+超载还可引起严重的心肌细胞损伤及功能障碍，干扰氧化磷酸化反应，破坏细胞骨架，诱导DNA的裂解，从而可对心肌细胞造成不可逆性的损伤。Budas等通过对敲除ALDH2基因的大鼠进行研究发现，敲除ALDH2基因的大鼠在接受酒精性饮食喂养后，其心肌细胞内Ca2+的浓度显著高于正常组大鼠[19]。Doser TA等[20]的研究表明，ALDH2酶活性减低的人群在长期摄入酒精后，可发生心肌细胞内Ca2+稳态的失衡，从而可严重影响其心肌细胞的结构和功能。

3.4 ALDH2与细胞自噬作用

细胞自噬是一种借助溶酶体途径对细胞质成分进行降解和循环再利用的过程，对维持细胞的正常生理状态有着重要的作用。细胞自噬水平的降低或过度激活均能引起其损伤，从而可导致其死亡。有研究发现，长期大量摄入酒精会增加人体内细胞自噬因子LC3 BII的水平。LC3 BII型细胞自噬因子始终位于细胞内的自噬体膜上，其含量与自噬泡数量成正比。在嗜酒者体内，乙醇及其代谢产物乙醛可通过上调LC3BII表达的方式增强细胞的自噬作用，从而可损伤心肌细胞[21-22]。George A等[23]研究指出，适量地摄入酒精可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)，增加PKC-和Akt蛋白的表达，抑制心肌细胞的自噬作用，从而可起到保护心肌细胞的作用；但长期大量饮酒者其体内往往蓄积有大量的乙醛，这些乙醛会抑制上述途径的活化，进一步影响到其下游信号mTOR和STAT3的磷酸化，从而可激活细胞的自噬作用，造成心肌细胞的损伤，影响心肌的收缩功能。Ge W等[24]研究发现，通过转基因技术使小鼠ALDH2的表达增加，可改善其因慢性乙醇中毒而发生的心力衰竭及心功能下降；ALDH2的过表达主要是借助mTOR复合物的形成来激活Notch的信号通路；Notch信号是细胞凋亡的重要调控因子，激活此信号可抑制心肌细胞的自噬作用，从而起到保护心肌细胞、减轻乙醛对心肌细胞的毒性作用。

4 小结

近年来，ACM的发病率呈逐年上升的趋势。长期大量地摄入酒精可导致乙醛在体内的蓄积，从而可引起心肌细胞功能的减退、心肌重构、心脏扩大和心功能不全，进而可诱发ACM[25]。相关的临床研究发现，ALDH2可通过减轻乙醛导致的氧化应激反应、保护线粒体免受醛超载引起的损伤等方式发挥保护心肌细胞的作用。笔者认为，随着临床上有关ALDH2在ACM发生、发展过程中作用研究的不断深入，ALDH2在诊治ACM中的应用前景将越来越广阔。