影响结直肠腺瘤内镜摘除术后复发因素的临床分析

刘文静　胡晓娜,3　季大年　黄任翔　保志军,3

(1复旦大学附属华东医院消化科, 2内镜中心　上海　200040; 3上海市老年医学临床重点实验室　上海　200040)

结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)作为世界范围内的常见肿瘤,现普遍接受的发病机制为Morson提出的“腺瘤-癌”学说,认为早期发现结直肠腺瘤(colorectal adenoma,CRA)并行内镜下摘除术能够降低结直肠癌的发病率,故早期发现结直肠腺瘤并行内镜下摘除被认为是预防结直肠癌的有效方法[1]。然而,结直肠腺瘤内镜摘除术后有一定的复发风险。国外资料显示结直肠腺瘤内镜摘除术后3～5年的复发比例为20%～50%[2-3],国内有研究发现结直肠腺瘤内镜摘除术后3年的复发比例甚至大于60%[4]。目前认为可能影响结直肠腺瘤内镜摘除术后复发的因素主要包括年龄、性别、生活习惯、饮食结构、药物应用情况、代谢综合征(metabolic syndrome,MS)、初发腺瘤的特征及肠镜检查的一些操作性因素等[5]。我国有学者[6]发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染亦会影响结直肠腺瘤的复发。Inoue等[7]发现幽门螺杆菌感染相关性胃黏膜萎缩与结直肠腺瘤的复发有关。我们纳入多项可能影响结直肠腺瘤内镜摘除术后复发的因素进行分析,以期发现影响腺瘤术后复发的危险因素。

资 料 和 方 法

收集资料收集2013年1月1日至2014年12月31日于复旦大学附属华东医院消化内科住院行结肠镜下息肉摘除术患者的相关临床资料及随访信息,包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、脂肪肝情况、胆囊切除史、幽门螺杆菌感染情况、相关代谢指标、腺瘤个数、腺瘤大小、腺瘤部位、腺瘤病理等。

纳入标准与排除标准纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)结直肠腺瘤摘除术及术后复查结肠镜均于我院消化科完成;(3)结肠镜操作时进镜至回盲末端或回盲瓣且肠道内清洁度良好;(4)生化指标、腹部B超、13C-尿素呼气试验(urea breath test,UBT)检查等资料齐全。排除标准:(1)既往存在明确胃肠道肿瘤史或因其他系统恶性肿瘤有放化疗史、生物治疗史以及其他针对肿瘤的特殊治疗;(2)合并有炎症性肠病、肠结核、白塞氏肠病等其他肠道病变及家族性腺瘤性息肉病;(3)合并有自身免疫性疾病需长期用药;(4)随访时间小于3个月。本研究经华东医院伦理委员会批准,所纳入的研究对象均为成年人,经本人知情同意后入组。

仪器及检查方法血液生化检查应用全自动生化仪器日立7600-010E(日本日立高新技术株式会社,)、Modular D+P(德国罗氏诊断有限公司)常规测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、血尿酸(uric acid,UA)等指标。结肠镜检查采用日本奥林巴斯CF-260电子结肠镜进行肠镜检查。

诊断标准

吸烟饮酒史诊断标准吸烟史指平均每天吸烟5支,累计1年以上。饮酒史指平均酒精摄入量每天50 g,累计1年以上。

代谢指标升高标准根据我院化验室提供的参考值,当TC>5.72 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、FBG>6.1 mmol/L、UA>428 μmmol/L(男性)或357 μmmol/L(女性)判定为相关指标升高。

幽门螺杆菌感染诊断标准根据13C-UBT检查结果将检测值分界点设为3.5‰:≥3.5‰为阳性(即幽门螺杆菌现症感染),<3.5‰为阴性(即无幽门螺杆菌现症感染)。

结直肠腺瘤诊断及复发标准结直肠腺瘤诊断标准:结直肠腺瘤病理诊断参照中国大肠肿瘤筛查共识意见分为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤。根据基础腺瘤的特点分为低危和高危腺瘤,满足下列条件之一者定义为高危腺瘤:(1)腺瘤数目≥3个;(2)腺瘤直径≥1 cm;(3)含有绒毛状结构或伴高级别上皮内瘤变,否则为低危腺瘤。对于多发腺瘤,直径记录最大者;位置记录最大腺瘤所在部位;病理按恶性程度最高者为准。结直肠腺瘤复发标准:结肠镜随访间期超过6个月(含有高级别上皮内瘤变者定义为3个月)原位或异位发现结直肠腺瘤者即为腺瘤复发。

变量赋值:在二元Logistic回归分析时将所纳入的变量进行赋值,以结肠镜复查结果为因变量,纳入的可能影响结直肠腺瘤术后复发的因素为自变量(表1)。

表1　变量赋值情况Tab1　The condition of variable assignment

结　　　果

研究对象的一般情况根据纳入标准及排除标准,共纳入283例研究对象,其中男性173例,女性110例,年龄31～86岁,平均年龄(65.1±8.4)岁。随访时间3～48个月,平均随访时间16个月,中位随访时间14个月。

研究对象的复发情况及一般特征本研究283例对象中149例发现腺瘤复发,复发率为52.7% (149/283)。低危腺瘤57例,23例发现腺瘤复发,复发率为40.4% (23/57)。高危腺瘤226例,126例发现腺瘤复发,复发率为55.8% (126/226)。术后1年随访结肠镜者118例,发现腺瘤复发者50例,复发率为42.4%(50/118)。术后2年随访结肠镜者256例,发现腺瘤复发者132例,复发率为51.6% (132/256)。

男性复发率为56.6% (98/173),女性复发率为46.4% (51/110),不同性别复发率相比较差异无统计学意义(χ2=2.853,P=0.091)。年龄≥60岁者结直肠腺瘤复发率为53.9% (118/219),年龄<60岁者结直肠腺瘤复发率为48.4% (31/64),不同年龄人群腺瘤复发率相比较差异无统计学意义(χ2=0.589,P=0.443)。

根据研究对象结肠镜有无再发腺瘤,分为复发和未复发,复发149例,未复发134例。将两组对象的一般特征进行比较发现,两组对象在性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压史、糖尿病史、脂肪肝、胆囊切除、血脂、血糖、血尿酸方面的差异均无统计学意义,仅幽门螺杆菌感染情况差异有统计学意义(表2)。

研究对象基础腺瘤的特征283例结直肠腺瘤患者中,基础腺瘤为低危腺瘤者57例(20.1%),基础腺瘤为高危腺瘤者226例(79.9%)。复发组和未复发组基础腺瘤特征相比较,基础腺瘤的部位、大小、病理类型差异无统计学意义,仅基础腺瘤个数差异有统计学意义(P=0.008,表3)。

影响结直肠腺瘤复发的因素单因素Logistic回归分析发现,性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、脂肪肝、胆囊切除史、血脂升高、血糖升高、血尿酸升高、腺瘤大小及病理等因素与结直肠腺瘤复发无明显相关性(P均>0.05),幽门螺杆菌感染及腺瘤个数与结直肠腺瘤复发有显著相关性(P均<0.001,表4)。多因素Logistic回归分析发现,仅幽门螺杆菌感染及腺瘤个数与腺瘤复发有显著相关性(P均<0.001,表5)。

表2研究对象的一般特征
Tab2Baselinecharacteristicsofthestudypopulation

ItemRecurrence(n=149)Norecurrence(n=134)StatisticalvaluePSex2.853a0.091 Male98(65.8)75(55.9) Female51(34.2)59(44.1)Age(y)0.589a0.443 ≥60118(79.2)101(75.4) <6031(20.8)33(24.6)Smoking52(34.9)34(25.4)3.027a0.082Alcohol24(16.1)16(11.9)1.009a0.315Hypertension81(54.4)58(43.3)3.464a0.063Diabetes14(9.4)12(9.0)0.016a0.898Fattyliver84(56.4)63(47.0)2.477a0.116Cholecystectomy9(6.0)13(9.7)1.319a0.251H.pyloriinfection65(43.6)38(28.4)7.103a0.008TC(mmol/L)4.840±0.9184.840±0.8900.007b0.995TG(mmol/L)1.472±0.8151.490±0.806-0.177b0.860FBG(mmol/L)5.044±0.4504.958±0.81040.792b0.429UA(μmol/L)337.091±80.827338.74±90.601-0.162b0.871

aChi-square test;btest.

表3　研究对象基础结直肠腺瘤的特征Tab 3　Basic adenoma characteristics of the study population　[n (%)]

aIncluding villous adenoma and villotubular adenoma.

讨　　　论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤,随着结肠镜检查的普及,结直肠癌的发病率有一定下降,但间期癌仍有一定的发生率,故行结直肠腺瘤内镜摘除术后仍应重视结肠镜的定期随访。本研究中结直肠腺瘤总体的术后复发率为52.7%,较国内外研究略高(复发率分别为40.4%[3]和45.0%[8]),可能与本研究纳入人群的年龄偏高、高危腺瘤比例较高有一定关系。目前认为影响结直肠腺瘤复发的因素较多,本研究纳入多项因素进行分析发现仅腺瘤个数和幽门螺杆菌感染与结直肠腺瘤复发有关,此结论和Viel等[9]研究的结论相似。

表4　影响结直肠腺瘤内镜治疗后复发因素的单因素Logistic回归分析结果Tab 4　Univariable Logistic regression analysis of recurrence factors affecting colorectal adenoma after endoscopic operation

表5　影响结直肠腺瘤内镜治疗后复发因素的多因素Logistic回归分析结果Tab 5　Multivariable Logistic regression analysis of recurrence factors affecting colorectal adenoma after endoscopic operation

Pommergaard等[10]的研究指出年龄是结肠腺瘤复发的高危因素,可能与老年人器官机能衰退及多种并发症致机体免疫调节紊乱有关。本研究未发现年龄与结直肠腺瘤的复发有明显相关性,考虑可能与本研究纳入人群的平均年龄(65岁)偏高且年龄分布不均(年龄≥60岁者77.4%)有关。Huang等[11]的研究指出男性是结直肠腺瘤复发的独立危险因素,可能与男性的吸烟、饮酒等不良生活方式有关。本研究未发现性别与腺瘤的复发有相关性,可能与本研究中整体人群年龄偏高,女性研究对象的雌激素保护作用不明显有关。

有研究发现MS的相关因素与结直肠腺瘤的复发有关[12]。胰岛素抵抗作为MS的病理生理基础,被认为是影响结直肠腺瘤复发的关键环节。Kim等[3]的研究发现伴有MS的韩国男性患者,结直肠腺瘤摘除术后的复发风险将会显著提高。然而Ashbeck等[13]的研究却发现MS不会增加男性患者结直肠腺瘤的复发风险,同时发现伴有MS者复发的结直肠腺瘤更倾向于位于近端结直肠,且绒毛状腺瘤在女性MS患者中更常见。研究提示低剂量的胰岛素增敏剂二甲双胍能降低结直肠腺瘤的复发风险,同时可降低胰岛素抵抗指数,故认为结直肠腺瘤复发和胰岛素抵抗有关[14]。但本研究中纳入的血压、FBG、血脂及UA等MS的相关因素与结直肠腺瘤的复发无明显相关性,可能与研究对象的来源不同有关。幽门螺杆菌感染因可引起高胃泌素血症、刺激机体的免疫和炎症反应及改变肠道微生态环境而被认为与结直肠腺瘤的发生有关[15]。有研究报道幽门螺杆菌感染可增加结直肠腺瘤内镜摘除术后的复发风险[6-7],本研究在校正混杂因素后亦发现幽门螺杆菌感染与结直肠腺瘤复发有关。

目前主要根据腺瘤的大小、数量、病理类型、是否具有高级别上皮内瘤变来确定内镜摘除术后的随访时间。Facciorusso等[16]发现腺瘤大小是影响进展性腺瘤复发的唯一因素,腺瘤直径大于15 mm的复发率为 57.9%,腺瘤直径小于15 mm的复发率只有21.3%。有研究发现近端结直肠腺瘤更易复发[17],左右结直肠的生物易感性可能不同,具体机制仍待进一步研究。Huang等[11]在中国南方人群中的研究中却未发现腺瘤的部位与复发明显相关。一项纳入1 023人的法国社区研究[9]发现,只有息肉的数量可以作为预防复发的危险因素,而息肉的部位、大小及患者的一些特征与复发无明显相关性。本研究仅发现多发腺瘤可能是结直肠腺瘤内镜摘除术后复发的危险因素,并未发现其他基础腺瘤方面的因素与结直肠腺瘤的复发有明显相关性,具体机制仍有待进一步研究。

本研究通过对可能影响直肠腺瘤摘除术后复发的因素进行分析,发现结直肠腺瘤的个数及幽门螺杆菌感染与腺瘤摘除术后的复发可能有关。除了本研究纳入的相关因素,还有研究发现阿司匹林、叶酸、维生素等药物应用情况及饮食习惯[18-20]、体育锻炼[21]、体重指数[22]对腺瘤复发有一定影响。本研究为单中心回顾性研究,样本量有限且资料收集时未能纳入更全面的相关因素进行分析,不可避免地存在一定的选择性偏倚。故仍需纳入更全面的影响因素进行大样本、多中心、前瞻性研究,筛选出腺瘤复发的高危人群,从而采取措施预防结直肠腺瘤复发和癌变。

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