慢性充血性心力衰竭患者的ACE基因多态性及预后的研究

张 博 李 平 刘广交 钟晓芬 黄志华

广东省梅州市中医医院一内科，广东梅州 514071

慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是该类疾病中最主要死因，现代心衰治疗包括使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂等，改善CHF患者的症状和远期预后，从基因水平分析ACE基因多态性和CHF的联系，目前已成为现代心衰研究的热点。本文就ACE基因I/D多态性与CHF患者的相关性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取50例于2016年3月～ 2017年3月来我院就诊的慢性心力衰竭患者为CHF组，均经心脏彩色多普勒超声、脑钠肽（BNP）检测等确诊。符合我国《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中定义的慢性心力衰竭诊断标准[1]，均系我院心血管专科门诊和住院治疗患者，其中男30例，女20例，年龄40～87岁；选取同期健康对照组50例，检测ACE（I/D）基因，据基因再分为II、ID、DD组。两组性别、年龄、血压差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。排除标准：近3个月内有急性心肌梗死、严重肝肾功能损害及血液系统、内分泌疾病者，有禁忌症不能使用或耐受ACEI、螺内酯或β受体阻滞剂者，1周内曾使用过ACEI者，不能积极配合本试验和随访的患者。

表1　两组ACE I/D基因型分布及I、D等位基因频率比较[n（%）]

表2　CHF组中，三种基因型患者LVEF（%）、LVDD（mm）、LVDS（mm）治疗前后比较

1.2　治疗方法

CHF组患者据病情所有患者均常规给予ACEI类药物为培哚普利4mg[施维雅(天津)制药有限公司，H20034053]，根据病情调整剂量，心力衰竭情况予利尿剂和洋地黄，病情稳定后给予美托洛尔。连续治疗3个月后，复查所有入选者的心脏彩色超声左室舒张末期内径（LVDD）、左室收缩末期内径（LVDS）、左室射血分数（LVEF）的值，然后对比分析各组间的临床疗效及差异，从而评价不同ACE基因组用药前后的改变。

1.3　检测方法

药物基因检测使用佛山迪安诊断检验所的ACE（I/D）检测试剂盒（基因芯片法），碘化钾法提取基因组DNA，PCR扩增检测ACE基因I/D多态性[2]。结果分别为II、ID、DD三种基因型。检测结束后记录各个患者的相应基因型。

1.4　统计学方法

采用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料采用（x±s）表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组基因型的比较

ACE基因：I、D等位基因分布频率分析50例CHF患者中，II型14例（28.0%），ID型25例（50.0%），DD型 11例（22.0%），CHF组 DD基因型频率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而CHF组具有D等位基因频率（45.0%）亦高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2　治疗前后心功能心室重构的指标

治疗前，DD组患者LVEF显著低于II、ID组，而LVDD与LVDS均高于II、ID组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。DD组治疗后LVEF高于II、ID组，而LVDD与LVDS值低于II、ID组水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3　讨论

慢性充血性心力衰竭，简称心衰，为多种心脏病的终末阶段，有较高死亡率。既往治疗心力衰竭的药物既往以“强心、利尿、扩血管”为主的基础治疗，目前已转变到神经内分泌拮抗剂为标准药物的治疗模式，标准的治疗方案为在基础治疗上联合使用血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)、β受体拮抗剂等，但相同的抗心衰治疗，在不同患者中的获益存在差异，随着分子生物学的发展，我们认识到基因多态性是影响药物效果的重要因素之一，对心衰患者所用ACEI药物代谢所涉及的ACE的多态性进行研究，为合理的个体化用药提供更深层面的理论依据。

肾素-血管紧张素（RAS）为主的神经-内分泌系统过度激活，目前认为是影响心衰患者的预后的重要因素[3]，其中血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是RAS系统的关键酶，也是ACE抑制剂（ACEI）的作用靶点，可以催化无生物学活性的血管紧张素I（AngI）水解为血管紧张素II（AngII），对机体心血管系统的调节、电解质/容量稳态的维持起重要作用，Soubrier[4]于1988年成功克隆了ACE基因，发现该基因定位于染色体长臂17q23，由26个外显子和25个内含子组成，16内含子内出现287 bp的I/D呈现ACE基因I/D多态性，可分为DD型（缺失纯合子）、II型（插入纯合子）和ID型（插入缺失杂合子）。国外研究表明[5]，ACE基因I/D等位基因分布存在种族和地区差异，黑人、白种人和亚洲人群中D等位基因频率分别为60.3%、56.2%和39.0%。

由于血浆中的ACE水平接近一半受ACE基因多态性调控，所以ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，其中DD型人群血浆中ACE水平最高，DD基因型血清ACE水平约为II基因型的2倍，II型则最低，而ID型介于DD、II型两者之间[6]。机体内ACE激活AngII后，通过促进胶原沉积以及心肌细胞的增殖，导致心肌细胞增殖和左心室肥厚，最终导致心室重构逐渐发展至心力衰竭，这就是现代治疗心衰的神经内分泌基础；通过研究发现[7]，冠心病患者DD基因型和D等位基因显著高于健康组，国内发现DD基因型及D等位基因是高血压发病的危险因[8]；不同角度说明DD基因型和D等位基因在冠心病、高血压人群中具有差异，而这些患者均有发展至CHF患者的可能。在我们的研究中，首先可看到CHF组携带DD基因的患者明显较健康对照组多，而D等位基因频率45%，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，有研究发现DD基因型组的左心室质量均显著高于II型和ID型组[9]，在本次的研究中，我们发现CHF患者中携带DD基因型患者的LVDD、LVDS明显增大（P＜0.05），即左心室明显增大，另外DD基因型患者比携带ID和II基因型患者心功能更差，LVEF差异存在统计学意义（P＜ 0.05）。

ACEI能逆转心室重构、改善左心顺应性，改善心衰[10]，本文观察到不同基因组对药物的反应不同，在经过3个月的抗心衰治疗后，可以看到，DD组的LVDD、LVDS下降幅度较II、ID组大，出现心室重构的良性逆转，而患者的心功能也得到明显的改善，DD组的LVEF显著高于II、ID组，差异有统计学意义（P＜0.05），和入院时对比有差异，表明ACEI可以逆转心室重构，在慢性心力衰竭治疗中，具有ACEI对具有DD基因型患者改善心室重构的作用优于II、ID组。CHF患者携带DD基因型者的血浆血管紧张素II水平较高[11]，血管紧张素Ⅱ能促进儿茶酚胺的释放，对醛固酮的分泌也起到促进的作用，最终加速了心血管的重构，导致病情进一步恶化[12]；血管紧张素II的高水平，导致了充血性心力衰竭的发生以及发展影响心力衰竭的预后[13]，DD基因型患者治疗后可能获得了更有益的内分泌效应[14]，由于治疗前DD基因型患者左室舒张末期内径更大、LVEF更低，提示其体内存在较高的内分泌激活水平，故推测此为使用ACEI治疗时，DD型基因携带者对药物更敏感[15]。

从基因角度阐述CHF的发生、发展已经成为目前研究的趋势[12]，研究ACE基因多态性与CHF的关系，可为CHF药物治疗的合理应用提供新的临床药物遗传学理论依据，为心衰的临床治疗提供新的策略。

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